Язвенная болезнь (ЯБ) — одно из наиболее распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Предполагается, что ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки страдают около 10% взрослого населения западных стран (Европы и Северной Америки). Отсутствие существенной тенденции к снижению заболеваемости в России, часто рецидивирующее течение, тяжесть осложнений, а также высокий процент нетрудоспособности больных вынуждает исследователей уточнять этиологические и патогенетические аспекты ЯБ, разрабатывать и совершенствовать известные методы лечения.

Основные патогенетические аспекты ЯБ. К сожалению, патогенез ЯБ достаточно сложен и во многом не совсем ясен. По современным представлениям, ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки — гетерогенное, хроническое, с различной периодичностью рецидивирующее заболевание, с разными вариантами течения и прогрессирования, у части больных приводящее к серьезным осложнениям.

Генетическая предрасположенность, нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты, наличие Helicobacter pylori (HP) — три основных фактора, в настоящее время чаще всего рассматриваемых в качестве основы появления и рецидивирования ЯБ (Ю.В. Васильев, 2001, 2002). Сам по себе отдельный фактор риска не приводит к возникновению или рецидиву ЯБ; даже тот или иной комплекс факторов риска в одних случаях может привести, в других случаях не привести к возникновению или рецидиву ЯБ. Комплекс этих факторов есть у многих людей, в том числе и не страдающих ЯБ, как и у многих больных в период ремиссии этого заболевания.

Возможно существуют индивидуально различные комплексы факторов резистентности (Ю. В. Васильев, Н. В. Яшина, 2002), очевидно, меняющихся в своей интенсивности и продолжительности действия в зависимости от генетических, возрастных, гормональных и других факторов, в том числе и от способности формировать антитела к HP, что позволяет нейтрализовать или уменьшать «агрессивность» того или иного комплекса факторов риска, включая и не указанные выше, и в значительной степени определять вероятность возникновения ЯБ и ее рецидивов, варианты течения ЯБ, включая частоту и интенсивность клинических проявлений, появление осложнений и т.п. Сам по себе отдельный фактор риска (или даже тот или иной их комплекс) не может привести к возникновению ЯБ или к ее рецидиву. Необходимо еще и неспецифическое дополнительное воздействие (нервное или психоэмоциональное перенапряжение, изменение качества жизни и/или условий внешней среды и т.п.) для возникновения ЯБ или появления ее рецидива. Однако само по себе такое дополнительное воздействие не может привести к ЯБ.

Наряду с множеством факторов, которые изолированно или в некотором сочетании возможно лежат в основе возникновения и прогрессирования ЯБ, одними из важных факторов, определяющих ее развитие, являются периодические нарушения равновесия между факторами агрессии и защиты. Среди факторов агрессии значительная роль отводится соляной кислоте. Наличие соляной кислоты в желудке установлено, боле 150 лет назад, но ее физиологическая и патологическая роль в жизни людей в настоящее время еще не совсем ясна. Установлено, что соляная кислота, с одной стороны, способствует улучшению пищеварения, осуществляет частичную стерилизацию пищи и воды, которые могут быть контамированы микробами; с другой — участвует в химических реакциях, приводящих к накоплению цитотоксических продуктов, включая и лизолецитин, в активации пепсинов, позволяя проявить их агрессивное действие (в нейтральной среде пепсины неактивны). Особенно предрасполагают к образованию язв двенадцатиперстной кишки следующие факторы:

1) высокий уровень максимальной кислотной продукции желудка;

2) повышенное содержание пепсиногена в сыворотке крови (наследуется по аутосомно-доминантному типу);

3) избыточное выделение гастрина G-клетками в ответ на пищевую стимуляцию.

Одним из основных факторов агрессии является соляная кислота, секретируемая обкладочными клетками слизистой оболочки желудка. Фермент Н+,К+-АТФаза, локализующийся в микроворсинках секреторных канальцев обкладочных клеток, — основной элемент транспортной системы, принимающий непосредственное участие в проникновении соляной кислоты через апикальную мембрану обкладочной клетки. Основная суть работы этого фермента — электронейтральный, зависимый от АТФ обмен ионов калия на ионы водорода. Именно этот процесс в настоящее время рассматривается в качестве протонной помпы. Открытие механизмов этого процесса позволило создать антисекреторные препараты высокой эффективности — ингибиторы протонного насоса (замещенных производных бензимидазола), подавляющие заключительный этап синтеза соляной кислоты, блокируя Н+,К+-АТФазу. Суть такого действия состоит в образовании связи с этим энзимом, позволяющей тормозить окончательную фазу щелочного и стимулированного секреторного процесса (синтез соляной кислоты), доводя до значительного уменьшения уровень кислотности желудочного содержимого.

Кроме соляной кислоты, известны и другие факторы агрессии: пепсин, нарушение моторики, лизолецитин, желчные кислоты дуоденального содержимого, травматизация слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, некоторые лекарственные вещества (нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты и др.). Очевидно поэтому внимание многих исследователей во второй половине XIX века было направлено на создание препаратов, нейтрализующих соляную кислоту, уже выделенную париетальными клетками слизистой оболочки в просвет желудка, и особенно препаратов, ингибирующих кислотообразование в желудке.

Среди факторов защиты чаще всего выделяют достаточную секрецию бикарбонатов, слизисто-эпителиальный барьер (желудочная слизь + целостность клеток), который способен нейтрализовать кислоту и тормозить пептическое переваривание, клеточную регенерацию эпителия, эндогенные простагландины, достаточное кровоснабжение слизистой оболочки, структурную резистентность гликопротеидов соединительной ткани к протеолизу, нейтрализующую способность «смеси», состоящей из содержимого, выделяемого двенадцатиперстной кишкой, желчным пузырем и поджелудочной железой, антродуоденальный кислотный «тормоз», т.е. цепь гуморальных рефлексов, обеспечивающих торможение соляной кислоты в конце пищеварения. Одним из важных механизмов развития и хронизации язв, особенно при ЯБ желудка, является тканевая гипоксия с последующим нарушением биоэнергетики и окислительных процессов. Кислород-зависимые процессы выражают основу метаболизма клеток, определяя интенсивность реакций аккумуляци и трансформации энергии, перекисного окисления липидов, синтеза внутриклеточных регуляторов — циклических нуклеотидов, эйкозаминов и др.

Изучение состояния слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, по данным эндоскопического исследования и гистологического изучения материалов прицельных биопсий, практически началось более чем 45 лет назад, прежде всего в связи с ЯБ. Одна из причин этого заболевания, в частности, бактериологическая, установлена еще в 1981 г. австралийским патологоанатомом R. Warren, что внесло значительный, прогресс в изучение этиологии ЯБ. Было установлено, что HP может инфицировать только эпителий желудка. Появился интерес и к выяснению роли этой бактерии в патогенезе ЯБ двенадцатиперстной кишки (В. Marshall, 1988; С. McGowan и со-авт., 1996). Однако позднее было выявлено, что роль HP далеко не однозначна, в частности, было показано, что ассоциация между HP и язвой двенадцатиперстной кишки далеко не специфична. По данным многих исследователей, у большинства людей отмечается обсемененность HP слизистой оболочки желудка, однако вероятность возникновения ЯБ или рака желудка возможна лишь в 10-15% случаев (J. Rudi и соавт., 2000).

По данным некоторых исследователей (A Laine и соавт., 1998; A. Ciociola и соавт., 1999) HP отсутствует у 30% больных с эндоскопически установленной язвой двенадцатиперстной кишки. Для объяснения отсутствия связи между значительной распространенностью хеликобактерного гастрита и относительно редким образованием язв в двенадцатиперстной кишке и желудке предложена гипотеза, согласно которой предполагается наличие разных штаммов, вызывающих ЯР-ассоциированные болезни. Предполагается, что штаммы I типа, обладающие фенотипическими маркерами, — цитотоксинассоциированный ген-протеин CagA и/или вакуолизирующий токсин VacA, стимулируют синтез эпителием желудка провоспалительных медиаторов-цитотоксинов, последующую инфильтрацию слизистой оболочки воспалительными клетками, высвобождение ими реактивных метаболитов кислорода значительно сильнее, чем штамм II типа — CagA и/или VacA-негативные (V. Chadwick, 1994; J. Crabtree, I. Lindley, 1994), т.е. предполагается, что одни штаммы вызывают более выраженную реакцию слизистой оболочки, чем другие. Возможно, что штаммы I типа вызывают ЯБ и рак желудка, а большинство штаммов II типа — хронический гастрит.

Однако замечено, что CagA и VacA при ЯБ встречаются не более чем в 60-70% случаев. Обычно больные рассматриваются как ЯР-позитивные, если при обследовании удается выявить HP, и как ЯР-негативные, если (не менее, чем тремя методами) не удается обнаружить HP. По мере увеличения возраста больных появляется и нарастает частота обсемененности HP слизистой оболочки желудка. Однако примерно у 1/3 больных в возрасте старше 60 лет HP может отсутствовать. Причиной исчезновения HP может быть атрофический гастрит: с появлением и прогрессированием атрофии слизистой оболочки желудка ухудшаются условия для существования HP, что часто наблюдается у больных пожилого и старческого возраста, частота обсемененности HP начинает снижаться, что приводит к постепенному уменьшению и/или исчезновению (прежде всего в связи с истончением слизистой оболочки желудка) условий для существования HP (Ю. В. Васильев, 1996; Н. Xia, J. Talley, 1999).

У больных старше 60 лет HP может присутствовать, но не являться причиной болезни (G. Meucci и соавт., 2000). По-видимому, HP, выявляемый у части больных пожилого и старческого возраста, уже не играет такой роли, как у более молодых людей. Следовательно, уменьшается и значение HP как этиологического фактора ЯБ (прежде всего ЯБ желудка). К тому же давно замечено, что при ЯБ желудка HP встречается реже, чем при ЯБ двенадцатиперстной кишки.

В настоящее время установлено, что ульцерогенез — процесс, не всегда связанный с HP. Очевидно, в связи с этим фактом в последнее время выделены ЯБ, ассоциированная с HP, и Я Б, не ассоциированная с HP; последняя встречается в 8-20% случаев. На смену гипотезе, предложенной D. Graham (1989): «Нет HP — нет и язвенной болезни», предложена другая гипотеза: «Нет HP — нет и ЯР-ассоциированной язвенной болезни» (G. Tytgat, 1995).

Тем не менее в настоящее время известно значительное количество работ, в которых утверждается прямая связь между ЯБ и HP. Этот микроорганизм в последнее время часто рассматривается в качестве главного этиологического фактора ЯБ, ассоциированной с HP. Однако это все же гипотеза, принятая за аксиому и требующая достаточно убедительного подтверждения.

В пользу аргументации связи ЯБ с HP нередко приводится следующее:

1) у большинства больных ЯБ в период обострения имеется HP,

2) проведение эрадикационной терапии приводит к заживлению язв, уменьшению сроков лечения больных;

3) эрадикационная терапия, приводящая к ликвидации HP, позволяет уменьшить активность гастрита и даже у части больных ликвидировать его, т.е. добиться нормального состояния слизистой оболочки желудка. В частности, по данным F. Zerbib (2000), успешная эрадикация HP приводит к нормализации слизистой оболочки желудка в 51,2% случаев; по данным одногодичного наблюдения, представленного J. Sung и соавт. (2000), эрадикация ЯР предупреждает прогрессирование патологических изменений слизистой оболочки желудка — отмечается боле частое снижение признаков острого и хронического гастрита по сравнению с контрольной группой больных, у которых эрадикация HP не проводилась. По-видимому, эрадикация HP лишь на относительно короткий период может у части больных «улучшить» состояние слизистой оболочки.

Гистологическое исследование прицельных гастробиопсий антрального отдела желудка (Forbes и соавт., 1996), проведенное в среднем через 7,1 года после эрадикации HP, показало снижение количества противовоспалительных клеток в собственной пластинке слизистой оболочки и усиление эпителиального муциногенеза у пациентов без HP. Степень атрофии желез не менялась и была выражена в равной степени как у пациентов с HP, так и у пациентов без HP. He было также разницы между группами пациентов по тяжести кишечной метаплазии. Гистологические особенности состояния слизистой оболочки желудка у пациентов после успешной эрадикации HP были сопоставимы с таковыми у пациентов с ЯР-инфекцией.

По утверждениям авторов некоторых публикаций, HP встречается в популяции многих стран в 50-80% случаев, но вероятность возникновения ЯБ — значительно реже. В последние годы замечена тенденция увеличения частоты возникновения язв двенадцатиперстной кишки, не связанных с HP и нестероидными противовоспалительными препаратами. В частности, у многих детей, страдающих ЯБ двенадцатиперстной кишки, отсутствует желудочная метаплазия и HP (S. Gocmalty и соавт., 1996). По некоторым данным (Y. Elitsur, Z. Lawrence, 2001), язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с HP, у детей выявлены лишь в 27% случаев (у всех детей с язвами желудка не было HP), при этом не отмечено каких-либо различий в клинических проявлениях и эндоскопических данных у больных с язвами, ассоциированными и не ассоциированными с HP, однако степень выраженности гастрита все же была более тяжелой у больных детей с HP.

В последнее время в качестве возможных причин возникновения язв все чаще рассматриваются ЯР и НПВП. Некоторые факторы (в частности, алкоголь, сигареты и некоторые другие) в определенной степени могут способствовать повреждению слизистой оболочки, но эти факторы, как правило, у детей отсутствуют. В связи с этим предлагается (Y. Elitsur, Z. Lawrence, 2001) выделять идиопатические (НР-негативные и НПВП-негативные) дуоденальные/желудочные язвы.

Проведение эрадикационной терапии, по данным многих исследователей, не приводит к ускорению заживления язв, однако удлиняет сроки ремиссии заболевания у большинства больных. Однако некоторые исследователи (G. Treiber, J. Lambert, 1998; J. Meyer и соавт., 2001) приводят данные, свидетельствующие, что эрадикационная терапия все же сокращает сроки лечения больных (ускоряет заживление язв) на 15-20%, что, по мнению авторов этих сообщений, заметно лишь на большом количестве исследований. В этих исследованиях (после завершения приема антибиотиков) больные еще в течение 3 нед. продолжали принимать лансопразол или омепразол, что несомненно оказывало определенное влияние на эффективность лечения, в том числе (в 10% случаев) больных, у которых не удалось добиться эрадикации HP.

В настоящее время уже известно 49 штаммов HP, однако роль HP (различных штаммов, стимулирующих синтез эпителием желудка противовоспалительных медиаторов — цитоксинов, ассоциированных с различными генами) далеко не однозначна. Считается, что цитоксины воспалительного инфильтрата играют важную роль в повреждении слизистой оболочки желудка. Известно, сто при наличии HP у большинства больных ЯБ не возникает. Этот факт, вероятно, можно объяснить генетической вариабельностью, наличием различных по токсичности штаммов HP и защитной устойчивостью организма людей.

Некоторые исследователи (А. В. Кононов и Т. В. Васькина, 2000) полагают, что ситуацию с проблемой прогнозирования ульцерогенного и канцерогенного эффектов некоторых штаммов HP нельзя оценить однозначно, стратегию тотального уничтожения HP в популяции следует считать преждевременной. Мы полагаем, что ставить вопрос о тотальном уничтожении условно-патогенного микроорганизма, каким является HP, вообще не следует. Замечено, что с уменьшением частоты обсемененности HP слизистой оболочки желудка увеличивается выраженность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ); HP реже встречается у больных с эрозивным рефлюкс-эзофагитом и пептической язвой пищевода по сравнению с больными, у которых имеется эндоскопически «негативная» ГЭРБ или ГЭРБ в стадии незначительно выраженного рефлюкс-эзофагита, что свидетельствует о нарушении определенного биологического равновесия. Очевидно, что слишком увлекаясь уничтожением какого-либо условно-патогенного микроорганизма, мы увеличиваем риск появления других болезней. Подавляющее большинство «доказательств» в пользу роли ЯР в возникновении ЯБ и рака желудка получены на основании эпидемиологических исследований, которые имеют определенные ограничения в клинической практике. Уже известно 1600 генов HP, но как применить это в клинической практике пока не известно.

У части больных ЯБ HP встречается не всегда (нередко периодически или постоянной не выявляется даже при использовании для его обнаружения комплекса методов). Предполагается, что частота обсемененности HP слизистой оболочки желудка по мере улучшения экономического положения людей в XXI веке будет снижаться (М. Blaser, 1999), что приведет к уменьшению частоты возникновения Я Б двенадцатиперстной кишки. Однако уже сейчас, в последние 10 лет, отмечается (особенно заметное в экономически развитых странах) снижение частоты обсемененности HP слизистой оболочки желудка.

Не исключая других этиологических факторов риска ЯБ, по современным представлениям, все же HP у большинства людей рассматривается в качестве одного из основных этиологических факторов возникновения и рецидивирования ЯБ. Основное в ульцерогенезе — изменения сигнальных систем, обусловленные HP. Обычно в комплекс сигнальных систем и механизмов включаются выделяемые различными клетками эпителия слизистой оболочки цитокины, контактирующие с HP, наибольшее значение среди которых в настоящее время придается интерлейкину 8, изменяющему показатели хемотаксиса, хемокинеза, агрегации и высвобождения лизосомальных ферментов из нейтрофилов.

С целью объяснения факта нередкого периодического отсутствия HP у больных Я Б была предложена гипотеза (Ю.В. Васильев, 2001), согласно которой и при отсутствии HP включенные им ранее изменения сигнальных систем продолжают вяло действовать, не нарушая в целом определенного биологического равновесия. Активность сигнальных систем существенно усиливается при появлении значительного дополнительного воздействия, что возможно как при наличии, так и при отсутствии HP в этот период. Это приводит к возникновению ЯБ или появлению ее рецидива.

По мере увеличения возраста больных в патогенезе Я Б усиливается значение и других факторов, в частности, один из них — ухудшение кровоснабжения слизистой оболочки желудка. Появление гипоксии — одно из основных условий образования язв желудка и прежде всего так называемых старческих язв. Тканевая гипоксия с последующим нарушением биоэнергетики и окислительных процессов является одним из важных патогенетических механизмов развития и хронизации ЯБ (прежде всего желудка), особенно у больных пожилого и старческого возраста. Кислород-зависимые процессы выражают основу метаболизма клеток, определяя интенсивность реакции аккумуляции и трансформации энергии, перекисного окисления липидов, эйкозаминов и др. Некоторые различия в патогенезе ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно у больных пожилого и старческого возраста, вынуждают исследователей разрабатывать альтернативные варианты лечения.

Диагностика ЯБ. Анализ клинических симптомов болезни и анамнез заболевания, эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и/или рентгенологическое исследование этих органов — основные методы диагностики ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки. Учитывая возможность наличия ЯБ, ассоциированной и не ассоциированной с HP, с целью определения или исключения обсемененности HP слизистой оболочки желудка в международных рандомизированных исследованиях, как правило, используют быстрый уреазный тест (Clo-test), дыхательный уреазный тест и гистологический метод исследования материалов множественных прицельных гастробиопсий энтерального отдела и тела желудка. В обычной практической работе для выявления HP нередко используют и другие методы его распознавания (однако, их должно быть не менее двух). При изучении эффективности различных медикаментозных препаратов в терапии ЯБ, ассоциированной с HP, после окончания срока лечения антибиотиками чаще всего больных продолжают лечить одним из базовых препаратов первой линии (общая продолжительность — 4 нед.), после чего проводят клиническое обследование больных с целью оценки их состояния и контрольную эндоскопию для выявления результатов заживления язв; спустя 4-5 нед. после окончания лечения проводят исследования на выявление или исключение HP.

Основные принципы терапии ЯБ. Улучшение качества жизни и устранение факторов риска — один из важных факторов улучшения состояния больных и предотвращения рецидивов ЯБ. К сожалению, пока еще отсутствует возможность воздействия на генетические особенности людей с целью предотвращения появления ЯБ. Поэтому основными принципами медикаментозного лечения больных ЯБ в настоящее время, очевидно, следует считать следующие (Ю.В. Васильев, 2001):

1) воздействие на фактор агрессии и/или защиты;

2) при ЯБ, ассоциированной с HP, — его эрадикация;

3) в необходимых случаях использование лекарственных препаратов, устраняющих диспептические и/или невротические симптомы;

4) коррекция медикаментозного лечения больных с учетом сопутствующих заболеваний;

5) учет индивидуальных особенностей больных (возраст и масса тела, переносимость конкретными больными тех или иных медикаментозных препаратов, активность больных, т.е. умение обслужить себя, и т.п.);

6) учет финансовых возможностей стационара и особенно конкретных больных, если их лечение проводится в амбулаторно-поликлинических условиях.

При лечении больных пожилого и старческого возраста, страдающих ЯБ,

необходимо дополнительно учитывать и следующие принципы:

1) дополнительное лечение больных (особенно со «старческими» язвами) медикаментозными препаратами, улучшающими кровоснабжение, регенерацию и защитный слизистый барьер;

2) снижение обычных дозировок так называемых противоязвенных медикаментозных препаратов с учетом возраста больных;

3) при лечении больных преклонного возраста, особенно ослабленных, предпочтительно применение быстрорастворимых (лингвальных) медикаментозных препаратов.

С учетом индивидуальных особенностей конкретных больных целесообразно своевременно вносить определенную коррекцию в схемы лечения.

Медикаментозные препараты и некоторые схемы их применения в терапии ЯБ, не ассоциированной с HP. Медикаментозные препараты, которые чаще всего в настоящее время применяются в терапии ЯБ: ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, препараты висмута субсалицилат/субцитрат, сукральфат (комбинация гидроокиси алюминия и сахарного октасульфата) и антацидные препараты. Ингибиторы протонного насоса (среди всех «противоязвенных» препаратов) обладают наиболее продолжительной способностью ингибировать кислотообразование в желудке, уменьшая желудочную секрецию (базальную и стимулированную), посредством ингибирования энзима Н+,К+-АТФазы («протонный насос»), необходимого для транспорта водородных ионов из париетальных клеток слизистой оболочки желудка в его просвет через мембрану микровила. Ингибиторы Н+,К+-АТФФа-зы как производные бинзимидазола создают довольно прочные ковалентные связи с сульфгидрильными группами протонной помпы и фактически ликвидируют ее. Секреция соляной кислоты восстанавливается лишь после синтеза новых молекул Н+,К+-АТФазы.

В настоящее время известно, что все ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол, пантопразол, ребепразол, эзомепразол) избирательно концентрируются в кислом содержимом канальцев желез слизистой оболочки желудка, передвигаясь к обкладочным клеткам. Эти препараты у поверхности апикальных мембран обкладочных клеток, обращенных в просвет желез, связывают ионы водорода, переводя их в активную форму — сульфенамид, имеющий тропность к SH-группам Н+,К+-АТФазы; после чего происходит взаимодействие с сульфгидрильными группами протонной помпы, что и приводит к снижению уровня базальной и стимулированной секреции.

Установлена большая эффективность (особенно в первые 1-2 нед.) заживления язв двенадцатиперстной кишки при лечении больных ингибиторами протонного насоса по сравнению с блокаторами Н2-рецепторов гистамина (и другими препаратами), а также показано, что для заживления язв желудка чаще всего необходимо все же более длительное лечение больных. Продолжительность способности того или иного препарата, ингибирующего кислотообразование в желудке на уровне интрагастрального рН выше 3, в значительной степени определяет и возможность этого препарата в терапии ЯБ (прежде всего в устранении болей, изжоги, заживления язв и эрадикации HP). В отдельных случаях для повышения эффективности лечения больных целесообразно (при хорошей переносимости больными и отсутствии побочных действий) на 3-5 дней увеличить дозировки блокаторов Н2-рецепторов гистамина (например, фамотидина до 60 мг/сут. и ранитидина до 450 мг/сут.) Быстрое устранение болей и изжоги очень важно для повышения качества жизни больных.

Де-нол (коллоидный субцитрат висмута), обладающий определенным положительным эффектом в санации HP, при поступлении в желудок больных образует белково-висмутовую пленку, предохраняющую дно язвы от воздействия желудочного содержимого. Препарат повышает синтез простагландинов в слизистой оболочке, способствуя увеличению секреции слизи, бикарбонатов, улучшению микроциркуляции. Активный ион висмута, проникая в клеточную стенку бактерий, располагающихся на поверхности покровного эпителия и в глубине ямок, оказывает бактерицидное действие: накопление висмута в цитоплазме и стенках бактерий ведет к инактивированию ферментных систем и нарушению метаболизма бактериальных клеток. Одно из достоинств Де-нола — отсутствие антисекреторного и антикислотного эффекта, благодаря этому не отмечается снижения бактерицидных свойств желудочного сока. Де-нол образует комплексы — депозиты на бактериальной стенке, ингибирует сцепление с эпителиальными клетками, что приводит к гибели бактерии. Существующие штаммы HP не обладают устойчивостью к Де-нолу, поэтому Де-нол решает проблему первичной и приобретенной резистентности HP к антибиотикам. Препарат образует защитный слой на изъязвленных участках слизистой, предохраняя ее от воздействия агрессивных факторов, способствуя заживлению язвы. Де-нол защищает здоровую слизистую оболочку: стимулирует секрецию слизи и гидрокарбоната, затрудняет проникновение кислоты к эпителию. Данный препарат ингибирует активность пепсина, предохраняет эпидермальные факторы роста от распада под воздействием пепсина, аккумулирует эпидермальные факторы роста в области язвы.

Сукральфат в кислой среде образует белково-сульфатный комплекс в виде пастообразной пленки, покрывающей слизистую оболочку, повышает уровень простагландинов, особенно групп Е и F2a, обладает каталитическими свойствами и способствует переносу электронов к электротранспортной цепи микросом, связываясь с белками мышечных волокон, препятствует связыванию их с пепсином, прерывая первую ступень гидролиза, а также ингибирует активность пепсина.

При наличии значительных по интенсивности болей в эпигастральной и/ или в пилородуоденальной области и изжоги целесообразно в терапии ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки использовать Де-нол по 240 мг 2 раза в сутки (за 30 мин. до завтрака и ужина) в сочетании с ранитидином или фамотидином (соответственно по 150-300 мг и 20-40 мг) перед сном, что позволяет повысить эффективность лечения больных и расширить возможности применения этих препаратов. Такое лечение больных особенно показано при язвах желудка, превышающих 1 см и более, что очень важно: сроки пребывания больных в стационаре ограничены определенным временем.

Для улучшения обменных процессов в тканях при лечении больных пожилого и «старческого» возраста (особенно при больших язвах желудка) наряду с Де-нолом, улучшающим микроциркуляцию крови в желудке (в случае необходимости в сочетании с ранитидином или фамотидином), дополнительно целесообразно назначать больным актовегин или солкосерил (биогенные препараты из депротеинизированного экстракта телячьей крови) и другие препараты, улучшающие кровоснабжение в желудке.

Антацидные препараты — препараты различного состава, способные нейтрализовать соляную кислоту, выделенную обкладочными клетками слизистой оболочки в просвет желудка. Эти препараты обладают также вяжущим, адсорбирующим, некоторые из них (фосфа-люгель, мегалок и др.) и противовоспалительным действием. Существенное достоинство антацидных препаратов, особенно назначаемых больным в виде гелей, — быстрое устранение (уменьшение интенсивности) болей и изжоги не только при курсовом лечении больных, но и в виде симптоматической терапии по «требованию». В принципе антацидные препаратымогут быть использованы и при лечении больных ЯБ, но лишь при небольших язвах двенадцатиперстной кишки; более целесообразно использовать их в качестве дополнительной (к блокаторам Н2-рецепторов гистамина) или симптоматической терапии для устранения изжоги.

В тех случаях, когда больные ЯБ по тем и/или иным причинам не могут глотать таблетки (капсулы), целесообразно при их лечении использовать омепразол (в качестве ингибитора протонного насоса) и для устранения дис-пептических растройств, ассоциированных с поражением желудка, — быстро растворимый Домперидон (в качестве прокинетика).

В отличие от терапии ЯБ, не ассоциированной с HP (препараты и некоторые схемы их применения), терапия ЯБ,. ассоциированной с HP, имеет некоторые особенности.

Медикаментозная терапия ЯБ, ассоциированной с HP. Впервые показания к эрадикационной терапии ЯБ обсуждались на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Австралии (г. Сидней) в 1990 г. (G. Tytgat и соавт., 1990). Тогда же была признана целесообразность проведения эрадикационной терапии HP при лечении больных ЯБ, у которых выявлялись не «поддающиеся» обычной терапии и часто рецидивирующие язвы. В то время применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина считалось наиболее эффективным (признанным) методом лечения больных ЯБ (отсутствовали и эффективные альтернативные варианты терапии по эрадикации HP). Например, в Японии дискутировался популярный в то время вопрос: «Что более эффективно — ингибирование кислотообразования в желудке или эрадикация ЯР?» Позднее на Объединенном совещании в США (NIH, 1994) было принято решение о необходимости сочетанного применения антисекреторных препаратов и антибиотиков в лечении больных ЯБ, независимо от того, выявлена язва впервые или отмечен рецидив заболевания. Несколько позже в Голландии (г. Маастрих) в 1996 г. на первом Маастрихтском консенсусе, прошедшем в виде совещания врачей общей практики из разных европейских стран, представителей гастроэнтерологических обществ, специалистов и экспертов из различных стран сира, были выделены критерии наличия HP, методы его выявления и болезни (обострение и ремиссия ЯБ, хронический атрофический гастрит, функциональная диспепсия, MALT-лимфома желудка), при которых целесообразно проведение эрадикации HP, хотя достаточно достоверные научные подтверждения необходимости эрадикации HP еще не были получены (EHPSG? 1997).

На втором Маастрихтском консенсусе в 2000 г. было принято решение об уменьшении количества возможных схем антихеликобактерной терапии и предложено (для стран Европейского союза) в практической работе использовать (в течение не менее 7 дней) как терапию первой линии лишь две схемы лечения больных ЯБ: в качестве базового препарата — один из ингибиторов протонного насоса или ранитидин, висмута цитрат — в стандартных дозировках 2 раза в день в сочетании с двумя антибиотиками (кларитромицин по 500 мг + амоксициллин по 1000 мг, соответственно 2 раза в день, или вместо амоксициллина — метронидазол по 500 мг 2 раза в день).

В эти годы, да и в настоящее время предлагались и предлагаются различные варианты антихеликобактерной терапии, продолжительность проведения которых весьма вариабельна (чаще всего 7-10-14 дней). Наиболее часто в терапии ЯБ, ассоциированной с HP, предлагается использовать в качестве базисных препаратов ингибиторы протонного насоса или препараты висмута, реже ранитидин; в качестве антибиотиков — кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин, метронидазол, реже азитромицин, ти-нидазол, фуразолидон и некоторые др.

С внедрением в практику лечения больных новейших ингибиторов протонного насоса (эзомепразол и рабепразол) эти препараты были также включены в терапию первой и второй линии (соответственно по 20 мг 2 раза в сутки). Исследования, проведенные впервые в России (Ю.В. Васильев, В.И. Касьяненко, 2002), показали высокую эффективность двух схем 7-дневной медикаментозной антихеликобактерной терапии неосложненной ЯБ двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с HP, в одной из которых в качестве базисного препарата использован эзомепразол, в другой — рабепразол, соответственно по 20 мг 2 раза в сутки, в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллином по 1000 мг 2 раза в сутки (без проведения в последующем антисекреторной терапии). По данным контрольного эндоскопического исследования, проведенного сразу же через 7 дней после окончания лечения больных (в группе больных, в которой в качестве базисного препарата использован эзомепразол), заживления язв луковицы двенадцатиперстной кишки установлено у 33 (91,6%) из 36 больных, через 4 нед. после завершения терапии — эрадикация HP у 35 (97,6%) больных.

Эффективность заживления язв двенадцатиперстной кишки, по нашим наблюдениям, в первую очередь зависит от антисекреторного эффекта базового препарата (в данном случае эзомепразола), а не от антибиотиков, что совпадает с наблюдениями и других исследователей (J. Mayer и соавт., 2001), использовавших в лечении больных ЯБ двенадцатиперстной кишки лансопразол и омепразол. Наши исследования по изучению эффективности рабепразола (по 20 мг 2 раза в день) при 7-дневной терапии неосложненной ЯБ двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с HP (без дополнительного назначения в первые 7 дней антибиотиков), оказались весьма оптимистичными — у 7 из 10 больных отмечено заживление язв (при эндоскопическом контроле, проведенном на 8 день).

На практике часто в качестве базисного препарата в терапии первой линии применяются и препараты висмута (в нашей стране — Де-нол). В частности, анализ результатов терапии трех групп больных ЯБ двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с HP, показал следующее: де-нол по 240 мг 2 раза в день (в течение 1 мес.) в сочетании с метронидазолом по 400 мг 3 раза в день и амоксициллин по 500 мг (в первые 7 дней) позволяет получить эрадикацию HP в 81% случаев, де-нол по 120 мг 4 раза в день в сочетании с метронидазолом по 400 мг 4 раза в день и тетрациклином по 500 мг 4 раза в день (в первые 7 дней) — эрадикацию HP в 89% случаев; де-нол по 240 мг 2 раза в день в сочетании с метронидазолом по 400 мг 2 раза в день и кларитромицином по 250 мг 2 раза в день (в первые 10 дней) — эрадикацию HP в 95% случаев, Н+,К+-АТФазы (93%).

К сожалению, после проведения антихеликобактерной терапии первой линии у части больных ЯБ, как это видно из представленных выше данных, не удается добиться эрадикации HP. В частности, по мнению некоторых исследователей (W. de Boer, G. Tytgar, 2000), около 10% больных после тройной антихеликобактерной терапии, в которой в качестве базового препарата были использованы ингибиторы протонного насоса, нуждаются в проведении терапии второй линии (квадротерапия). В терапии второй линии (продолжительностью не менее 7 дней), согласно Маастрихтским соглашениям, было предложено использовать в качестве двух базисных препаратов один из ингибиторов протонного насоса в стандартной дозировке 2 раза в день и висмута субцитрат/субсалицилат по 120 мг 4 раза в день в сочетании с двумя антибиотиками (метронидазол по 500 мг 3 раза в день и тетрациклин по 500 мг 4 раза в день).

Иногда отдельные врачи предлагают лечение больных ЯБ, ассоциированной с HP, сразу начинать с терапии второй линии. Однако терапия второй линии в заживлении язв и эрадикации HP, по нашим наблюдениям, не более эффективна, чем терапия первой линии. Дополнительное включение в лечение больных и четвертого препарата повышает его стоимость и увеличивает риск появления побочных эффектов.

К сожалению, и терапия второй линии не во всех случаях приводит к эрадикации HP. В сообщениях различных исследователей нередко упоминается о большой резистентности HP к метронидазолу. В частности, в Европе первичная резистентность HP в метронидазолу варьирует от 20 до 40% (G. Treiber, 2000). Поэтому больным, у которых не удалась эрадикация HP та. во второй линии, предложено (G. Treiber и соавт., 2002) дополнительное проведение 1-недельной терапии третьей линии (salvage), в которой вместо метронидазола возможно использование фуразолидона (sequential study design) no 200 мг 2 раза в день (в сочетании с другими препаратами второй линии в тех же дозировках).

В последнее время нередко сообщается о низкой бактериальной резистентности к фуразолидону. В частности, первичная резистентность HP к фуразолидону отмечается в 2-7,5% случаев (D. Kwon и соавт., 2001; С. Ecclissato и соавт., 2002); однако возможна и вторичная резистентность HP к этому препарату. Установлено, что сочетанное применение препаратов висмута, тетрациклина и фуразолидона позволяет достичь эрадикации HP в 84% случаев (A. Magalhaes и соавт., 1998). Тем не менее метронидазол (в сочетании с кларитромицином), а не фуразолидон включен в одном из вариантов в терапию первой линии, а также и во вторую линию. Это, по-видимому, объясняется следующим:

1) кларитромицин и метронидазол при сочетанном использовании обладают определенным синергизмом, усиливая эффективность друг друга в эрадикации HP;

2) определение резистентности HP к антибиотикам in vitro и in vivo неоднозначны (в организме человека все гораздо сложнее);

3) вероятность появления побочных эффектов в результате лечения больных фуразолидоном значительно выше, чем при лечении метронидазолом.

Очевидно, что после проведения терапии первой и второй линии уменьшение общего числа больных, нуждающихся в проведении эрадикационной терапии, уменьшает и число больных, у которых могут возникнуть побочные эффекты. По-видимому, эти факты послужили основанием для оставления метронидазола в списке наиболее эффективных антибиотиков для эрадикации HP, рекомендованных вторым Маастрихтским соглашением.

В литературе последних лет почти нет сообщений, специально посвященных терапии ЯБ желудка современными медикаментозными препаратами, в частности, ингибиторами протонного насоса, что, по нашему мнению, объясняется не только большей частотой распространенности ЯБ двенадцатиперстной кишки в популяции, но и таким фактом — ингибиторы протонного насоса чаще значительно более эффективны в лечении больных ЯБ двенадцатиперстной кишки, прежде всего в уменьшении сроков заживления язв (по сравнению с лечением больных, страдающих ЯБ желудка).

Сопоставление результатов лечения двух групп больных ЯБ желудка, ассоциированных с HP, одна из которых пролечена лансопразолом по 30 мг или рабепразолом по 20 мг в день в качестве базисного препарата в сочетании с амоксициллином по 1500 мг и кларитромицином по 800 мг в день в течение 7 дней, и вторая группа больных — лишь лансопразолом по 30 мг или рабепразолом по 20 мг 1 раз в день в течение 8 нед. показала (К. Higuchi и соавт., 2003) следующее (результаты лечения, по данным эндоскопического исследования, оценивали через 4 и 8 нед.):

1) 1-недельная тройная антихели-кобактерная терапия ЯБ желудка, ассоциированной с HP, эффективна лишь при язвах желудка менее 1 см; больные с большими язвами желудка нуждаются в продолжении антисекреторной терапии;

2) через 4 нед. заживление язв желудка отмечено у 1/3 больных в обеих группах; через 8 нед. лечения — в 49% случаев в группе больных, пролеченных тройной терапией, в 56% случаев в группе больных, пролеченных лишь ингибиторами протонного насоса;

3) эрадикация HP в группе больных, пролеченных тройной терапией, установлена в 84% случаев, в группе больных пролеченных лишь лансопразолом или рабепразолом, не установлена ни в одном случае.

Очевидно, что существует объективная необходимость в разработке вариантов медикаментозного лечения больных, страдающих ЯБ, ассоциированной с HP.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru

Ю.В. Васильев
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва