Аметов А.С.
Казалось бы, сегодня диабетология шагнула далеко вперед со времени обнаружения островков Лангер­ганса и создания первых сахароснижающих препаратов. Сегодня мы многое знаем о патогенезе заболевания, умеем объяснить механизм прогрессирования как самого диабета, так и его осложнений, говорим о развитии новых направлений лечебных стратегий, таргетной терапии, микротрансплантации островковых клеток и поджелудочной железы в целом.
Но и сегодня сахарный диабет (СД), без преувеличения, продолжает играть одну из самых драматических ролей в истории мировой медицины. Самая ранняя из всех заболеваний инвалидизация, высокая смертность (третье место после сердечно–сосудистой патологии и злокачественных новообразований) сделали сахарный диабет одним из первых приоритетов, закрепленных Сент–Винсентской декларацией, национальных систем здравоохранения всех без исключения стран мира. Острые и хронические осложнения среди пациентов с СД 2 типа часты в виде слепоты, инсульта и уменьшения ожидаемой продолжительности жизни на 30%!
Эпидемия СД 2 типа во второй половине XX века и начале XXI века и признание того, что достижение целевых показателей гликемии может значительно снизить заболеваемость, выдвинуло эффективное лечение гипергликемии на первый плaн. За прошедшие 20 лет изменились цели лечения диабета. Много лет назад целью лечения было устранение симптомов гипергликемии, таких как полиурия, жажда, слабость. Сегодня цели лечения направлены на предотвращение, отсрочку, замедление или прекращение развития поздних осложнений, которые являются основной бедой диабета.
Уровень HbA1c признан золотым стандартом в оценке гликемического статуса пациентов с диабетом. Многочисленные проспективные и эпидемиологические исследования указывают на улучшение гликемического контроля, оцененного по уровню HbA1c, где HbA1c – первичная конечная точка. Центральная роль количественного определения HbA1c преимущественно обусловлена его значением в ответах исследований основных исходов (DCCT и UKPDS). Они предоставили клиницистам основной метод определения риска развития осложнений в зависимости от контроля глюкозы в крови конкретного человека и указали на необходимость определения HbA1c в случае доступности (в том числе финансовой) такого исследования. Гликиро­ван­ный гемоглобин доказал свою достоверность, продемонстрировав корреляцию со средними значениями гликемии, и отражает среднюю концентрацию глюкозы крови за предшествующие 2-3 месяца. Исследования, выполняемые в лабораториях и по месту лечения, являются точными и правильными, если их соответствующим образом контролируют и адаптируют к международным стандартам. Однако имеется ряд вопросов в отношении опубликованных результатов, в том числе проблем, связанных с самим гемоглобином (структурные и обменные нарушения) и с использованием абсолютного стандарта количественного анализа. В связи с этим рекомендуется использовать, по возможности, количественный анализ на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения фракций гемоглобина [1]. Полагают, что случайное определение уровня глюкозы в плазме крови в клинических условиях не играет особой роли для качественного лечения больных СД. Если нет возможности определения HbA1c, часто рекомендуют в качестве замены определять уровни глюкозы в установленное время. В последние годы стал доступен непрерывный мониторинг уровня глюкозы в крови, но доказательная база в отношении его применения, особенно у людей с СД 2 типа, пока недостаточна.
При СД 2 типа человечество долго не принимало идею близконормальных показателей гликемии, довольствуясь устранением симптомов, таких как поли­урия, жажда и слабость. Сегодня цели лечения направлены на предотвращение, отсрочку, замедление или прекращение развития поздних осложнений, которые являются основной бедой диабета. Поддержание уровня гликемии настолько близко к «недиабетическому» насколько это возможно продемонстрировало преимущества в отношении развития диабетических осложнений, особенно у пациентов с высокой ожидаемой продолжительностью жизни.
Необходимо также указать, что уже сейчас в мире насчитывается 260 млн. больных диабетом, а к 2025 году прогнозируется увеличение численности больных до 300 млн., о чем необходимо помнить в свете эффективного и экономичного управления диабетом и доступности такого лечения. Поэтому в настоящее время актуальными остаются вопросы о том, до каких значений следует снижать уровень гликемии, чтобы уменьшить риск развития осложнений СД, в том числе и макрососудистых; насколько интенсивно следует снижать содержание глюкозы в крови; все ли сахароснижающие препараты одинаково эффективны и безопасны в этом плане.
В настоящее время все диабетические ассоциации используют понятие целевых значений гликированного гемоглобина. Так, последнее целевое значение HbA1c, рекомендуемое в Согласованном алгоритме ADA/ЕАSD на основании практичности и снижения развития осложнений, «в общей популяции < 7%», с оговоркой «для конкретных пациентов HbA1c следует, насколько это возможно, приблизить к нормальному (<6%) без значимых гипогликемий».
Почему мы говорим сегодня о необходимости достижения «околонормогликемии»? Эпидемиологиче­ские данные указывают на наличие связи между уровнем HbA1c и развитием сердечно–сосудистых заболеваний даже в пределах нормального диапазона значений HbA1c. Это позволяет предположить, что желательно достижение нормальных или даже нижних значений нормы, если это возможно при разумной затрате усилий и средств. Однако такие значения практически никогда не достигаются в клинических исследованиях лекарственных препаратов. По данным UKPDS, риск поражения артерий у больных СД снижается при уровне HbA1c 5,5% (по сравнению с нормальным уровнем <6,1%); это самый низкий уровень HbA1c, который был достигнут в течение определенного времени у значительной группы пациентов в данном исследовании. В исследовании UKPDS применение гипогликемизирующих средств характеризовалось высокой экономической эффективностью, в связи с чем уровень HbA1c 6,5% был рекомендован в качестве целевого уровня.
В последнее время вопрос клинической значимости интенсивного контроля гликемии и необходимости достижения целевого HbA1c 6,5% для каждого пациента с СД 2 типа горячо дискутируется.
В основе этой клинической проблемы лежит патофизиологический вопрос о роли гипергликемии в развитии и прогрессировании атеросклероза. Актуаль­ность темы связана с тем, что при СД 2 типа:
• удваивается смертность от всех причин (рис. 1);
• смертность от сердечно–сосудистых заболеваний в 2–4 раза превышает таковую у лиц без СД;
• более половины причин смерти составляют сердечно–сосудистые заболевания;
• клинические проявления сердечно–сосудистых заболеваний имеют место уже на момент постановки диагноза;
• пациенты с СД имеют худший прогноз сердечно–сосудистых заболеваний, чем лица без СД.
Строгий гликемический контроль – необходимое условие снижения риска развития осложнений диабета. К ключевым исследованиям, посвященным этой теме, можно отнести UKPDS, STENO–2, ACCORD и ADVANCE.
Следует еще раз подчеркнуть, что при СД 2 типа на момент диагностики у 50% пациентов уже имеются микро– или макрососудистые осложнения. Исследование UKPDS доказало, что интенсивный гликемический контроль у больных СД 2 типа дает основания рассчитывать на снижение преимущественно микрососудистых ос­ложнений [2]. Разница HbA1c в 0,9% между группами стандартной и интенсивной терапии показала снижение частоты ретино– и нефропатий на 25%. А снижение риска макрососудистых осложнений, а именно ИМ, имело пограничное значение достоверности. Для большинства людей с СД 2 типа основное – это установить целевые уровни именно для устранения риска поражения артерий. Только при эпидемиологической оценке результатов UKPDS стало очевидно, что независимо от терапии имелась стойкая взаимосвязь между гликемическим контролем и развитием осложнений, как макро–, так и микрососудистых. Результаты оценки показали, что 1% снижения HbA1c ассоциирован с уменьшением риска ИМ на 14%, атеросклероза периферических сосудов на 43% и инсульта на 12%.
Однако несмотря на выявленную эпидемиологическую взаимосвязь между гликемией и риском сер­деч­но–со­судистых заболеваний, это еще не означало, что улучшение контроля гликемии снизит заболеваемость и смертность от сердечно–сосудистых заболеваний. Для проверки этой гипотезы были необходимы хорошо спланированные рандомизированные клинические исследования.
Доказано, что одновременное активное воздействие на показатели артериального давления, липидного обмена, свертывающей системы крови позволяет значительно снизить риск смертности и сердечно–сосудистой заболеваемости у больных СД, причем чем раньше начата такая «агрессивная» терапия, тем более выраженный эффект она оказывает.
Еще одно доказательство этого краеугольного положения современной клинической диабетологии о многофакторном управлении было представлено в 2007 году после опубликования результатов дополнительного 5–летнего наблюдения над лицами, принимавшими участие в скандинавском исследовании STENO II. Ранее было показано, что активная сахароснижающая терапия (в основе – назначение Диабетона МB в монотерапии или в комбинации с сахароснижающими средствами из других групп), антигипертензивная, гиполипидемическая терапия, назначение аспирина в течение 8–летнего периода лечения приводили к снижению риска развития сосудистых и неврологических осложнений СД более чем на 50%. Вместе с тем после окончания этого периода исследования всем пациентам была назначена комплексная терапия, столь успешно зарекомендовавшая себя в группе интенсивно леченных пациентов. Однако несмотря на то, что последние 5 лет все пациенты получали одинаково активную терапию, через 13 лет после начала этого исследования в группе больных СД, получавших исходно интенсивную терапию, сохранялось снижение показателей общей смертности на 20%, сердечно–сосудистой смертности на 13% по сравнению с соответствующими показателями в группе лиц, у которых интенсивная терапия была начата по истечении первого периода наблюдения. То есть при СД имеется определенная «метаболическая память», а поэтому так важно назначать адекватную терапию пациентам с диабетом уже в начале лечения.
Следует еще раз отметить, что в исследовании STENO II перечисленные результаты были достигнуты путем совместного интенсивного воздействия на все линии риска: гипергликемию, дислипидемию, гипертонию и тромботический статус. И главный итог STENO II гласил: по сравнению с традиционным подходом интенсивная, многофакторная терапия СД 2 типа способствует как снижению риска сердечно–сосудистых заболеваний (на 53%), так и микрососудистых осложнений (ретинопатии, нефропатии на 60%).
2008 год ознаменовался завершением двух крупномасштабных исследований: ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) и ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), сравнивающих две стратегии терапии: интенсивную (цель HbA1c?6,5%) и стандартную (цель HbA1c8,5% и прием ацетилсалициловой кислоты на момент включения – вот единственные показатели, которые ассоциировались с избыточной смертностью, однако они не являются причинными факторами.
Наиболее правдоподобным объяснением избыточной смертности в группе интенсивного лечения является высокая частота эпизодов тяжелой гипогликемии, отмеченная в группе интенсивного лечения: 16,2% против 5,1% в группе стандартного лечения (p 60 лет с сердечно–сосудистым риском;
• более молодым пациентам с впервые выявленным СД 2 типа и всем пациентам с СД 1 типа следует приближаться настолько близко к нормальным значениям HbA1c, насколько это возможно (вышеуказанные группы не проверены в клинических исследованиях);
• интенсифицировать контроль других факторов сердечно–сосудистого риска;
• интенсифицировать поведенческую терапию;
• использовать стратегии, минимизирующие риск гипогликемии.
И хотя лечение больных, включенных в крупные рандомизированные многоцентровые исследования, в определенной мере отличается от ежедневного стандартного подхода, однако именно стратегии терапии, успешно апробированные при проведении подобных исследований, должны широко внедряться в рутинную клиническую практику оказания помощи пациентам, страдающим СД. В этом ключе стратегия, базирующая на применении Диабетона МВ, позволяет эффективно и безопасно контролировать гликемию, защищая пациентов от развития серьезных осложнений.
Литература
1. Aldasouqi SA, Gossain VV, Hemoglobin A1c: Past, present and future. Ann Saudi Med. 2008 Nov–Dec;28(6):411–9.
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352 (9131) 837–853 (1998).
3. Karalliedde J, Gnudi L. ACCORD and ADVANCE: a tale of two studies on the Merits control in type 2 diabetic patients. Nephrol Dial Transplant. 2008 Jun;23(6):1796–8. Epub 2008 Apr 10.
4. Soo Yeon S, Nesto RW. Implications of intensive glycemic control on cardiovascular disease: early reports from the ACCORD and ADVANCE Trials. Rev Cardiovasc Med. 2008 Winter;9(1):1–4. Review.
5. Radermecker RP, Philips JC, Jandrain B, Paquot N, Scheen AJ. Blood glucose control and cardiovascular disease in patiens with type 2 diabetes. Results of ACCORD, ADVANCE and VA–Diabetes trials. Rev Med Liege, 2008, Jul–Aug; 63(7–8):511–8
6. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes study group. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559.
7. Boyko EJ. ACCORD Glycaemia results continue to puzzle Diabetes Care 2010;33:1149–1150
8. Calles–Escandon J, Lovato LC, Simons–Morton DG, et al. . «Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics: the action to control the action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) trial.» Diabetes Care. 2010;33:721–727.
9. Bonds DE, Miller ME, Bergenstal R, et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010; 340: b4909.
10. Miller ME, Bonds DE, Gerstein HC, et al. The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated haemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycaemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study BMJ. 2010, vol. 340, p.b5444
11. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358; 2560–2572.
12. Hauner H, HbA1c of 6.5%. A rigid goal in diabetes therapy? (interview by Dr. Dirk Einecke), MMW Fortschr Med., 2008 Jun 26;150(26–27):16
13. Fuchtenbusch M, Hummel M., Intensive blood sugar treatment in type 2 diabetics: no evidence for increased mortality in the ADVANCE study compared with ACCORD study, MMW Fortschr Med. 2008 Apr 24;150(17):42–4.
14. Patel A, ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S at al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial. Lancet 2007; 370:829–40
15. Monami M. Are sulfonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer–related mortality. Diabetes Metad Res Rev. 2007; 23: 479–484.
16. Shernthanter G, Grimaldi A, Mario U, et al. GUIDE ( Glucose control in type 2 diabetes Diamicron MR versus glimEpiride) study: double–blind comparison of once–daily gliclzide MR and glimeperide in type 2 diabetic patiens. Eur J Clin Invest. 2004; 34: 535–542.
17. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, et al. Meta–analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004; 141: 421–31.
18. Dluhy RG, McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2630–3. Epub 2008 Jun 6.
19. ADVANCE Management Committee. Study Rational and Design of ADVANCE: Action in diabetes and vascular disease–preterax nad diamicron MR controlled evaluation. Diabetologia 2001; 44: 1118–20.
20. Ismail–Beigi, Moghissi E.S. Glycemia management and cardiovascular risk in type 2 diabetes: an evolving perspective. Endoc Pract 2008 Jul–Aug;14(5):639–43.
21. Hoerger TJ, Ahmann AJ. The impact of diabetes and associated cardiometabolic risk factors on members: strategies for optimizing outcomes. Rev Med Liege 2008 Jul–Aug;63(7–8):511–8.