Атеросклероз является наиболее частой причиной сердечно-сосудистых заболеваний и результатом хронического воспаления стенок артерий. Международное сотрудничество во главе с профессором Christian Weber Университета Людвига-Максимилиана (LMU) в Мюнхене и доцентом Alma Zernecke Университета Вюрцбурга показывает, что дендритные клетки стимулируют этот процесс, нарушая механизм, который обычно выступает в качестве тормоза иммунных реакций.

В западном обществе атеросклероз артерий является одной из ведущих причин смерти.

Хроническое локализованное воспаление стенки кровеносных сосудов способствует росту фиброзных бляшек, что приводит к сужению или закупорке сосудов, и тем самым приводит к сердечному приступу и инсульту. Сохранение воспалительной реакции связано с потерей контроля над деятельностью иммунной системы.

Так называемые дендритные клетки, как известно, играют центральную роль в адаптации иммунного ответа, функционируют в качестве активаторов других классов иммунных клеток. Их точный вклад в патогенез атеросклероза, однако, был неясен.

Международная команда исследователей под руководством профессора Christian Weber Университета Людвига-Максимилиана (LMU) в Мюнхене и доцента Alma Zernecke Университета Вюрцбурга в настоящее время показало, что дендритные клетки выделяют хемокины CCL17, являющиеся сигнальными молекулами, они подавляют механизм обратной связи, который обычно ограничивает активность иммунной системы.

Это объясняет, почему обычно проходящий воспалительный ответ не выключается и переходит в хроническую форму.

Новое исследование также определило потенциальный блокатор сигнальной молекулы. Как докладывает профессор Weber: «Мы в состоянии предотвратить прогрессирование атеросклероза, используя антитела против CCL17». Другими словами, CCL17 может быть перспективной отправной точкой для разработки новых терапевтических стратегий. (Журнал Clinical Investigation, 1 июня 2011 г.)

Атеросклероз может проявляться по-разному. В частности, бляшки могут вдруг отрываться, содействуя формированию сгустка, который закупоривает сосуды. Если этого случается в сосуды сердца или мозга, то приводит к сердечному приступу или инсульту.

Сужение сосудов, вызванное отрывом бляшек, может также привести к уменьшению кровоснабжения нижних конечностей и к так называемой сосудистой деменции.

Атеросклероз инициируется накоплением липидов, что происходит непосредственно под внутренней оболочкой кровеносных сосудов, и может вызвать воспалительную реакцию и перевести ее в хроническую стадию. Клетки иммунной системы мигрируют в место первичного воспаления и синтезируют сигнальные молекулы, которые привлекают другие типы иммунных клеток, облегчающие образование бляшек.

Атеросклеротические бляшки, в свою очередь, служат источниками дополнительных сигналов и посредников, воспалительная реакция выходит из-под контроля, а растущая бляшка постепенно затрудняет приток крови. Так называемые дендритные клетки отвечают за определение целей, против которых направлен иммунный ответ.

Они делают это, используя фрагменты белков, отображаемых в молекулярном комплексе на их поверхности для активации иммунных клеток, называемых Т-клетками.

Т-клетки имеют различные рецепторы, которые позволяют им распознавать такие комплексы и определять мишени. «Дендритные клетки обнаруживаются в артериях и в атеросклеротических тканях, но их точное предназначение в патогенезе бляшек было неясно», объясняет Weber. «Мы были особенно заинтересованы в получении дополнительной информации о роли хемокинов CCL17 — сигнальных белков, которые специально синтезируются зрелыми дендритными клетками».

Для своих экспериментов исследователи использовали трансгенных мышей, у которых ген CCL17 был заменен на другую последовательность ДНК, обладающую флуоресцецией (GFP). Так как GFP может быть визуализирован в силу его флуоресценции, команда была в состоянии определить, где CCL17-продуцирующие клетки собираются.

Этот подход также позволил им не только определить последствия отсутствия CCL17, но и использовать передовые методы микроскопии, в частности многофотонной микроскопии, чтобы проследить, как дендритные клетки вторгаются и накапливаются в атеросклеротических бляшках и взаимодействуют с Т-клетками. В дальнейших экспериментах ученые уничтожили Т-клетки нормальных мышей и заменили их на Т-клетки CCL17-дефицитных мышей.

И наоборот, регуляторные Т-клетки были специально удалены из CCL17-дефицитных мышей

«Результаты этих исследований привели нас к выводу, что CCL17 приводит к атеросклерозу путем ингибирования важных регуляторных схем, которые сдерживают иммунный ответ», говорит Weber. При нормальных обстоятельствах, иммунные реакции ослабляются регуляторными Т-клетками и таким образом обеспечивают возврат системы к сбалансированному состоянию.

Новое исследование показывает, что в присутствии CCL17 меньше регуляторных T-клеток активируется в воспаленных тканях. По сути, CCL17 отключает Treg-зависимый тормозной механизм. «Это открытие делает CCL17 перспективной мишенью для новых терапевтических подходов», говорит Weber, который стремится обеспечить, чтобы результаты фундаментальных исследований как можно быстрее нашли применение в медицинской практике.

В этом случае первый шаг уже сделан. Используя антитела против CCL17, авторы нового исследования смогли блокировать действие сигнала и предотвратить прогрессирование атеросклероза.