Результаты плацебо–контролируемых клинических исследований четко показали, что снижение артериального давления (АД) у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) ведет к значительному уменьшению риска сердечно–сосудистых событий [1]. Устойчивое снижение систолического АД (САД) на 10 мм рт.ст. в течение 10 лет у пациентов с первой степенью АГ и дополнительными факторами риска сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) предотвращает 1 смерть среди 11 пролеченных пациентов [2].
Обоснование комбинированной
антигипертензивной терапии
Повышение АД является следствием взаимодействия множества факторов, специфическую причину удается идентифицировать редко. Многофакторный патогенез АГ и сложное взаимодействие факторов, регулирующих уровень АД, являются причиной того, что часто не удается нормализовать АД, избирательно воздействуя на один механизм. Более того, лекарственное воздействие на любой компонент регуляции АД приводит к компенсаторному ответу и активации контррегуляторных механизмов, которые уменьшают выраженность снижения АД, даже если воздействие было направлено на доминирующий патофизиологический механизм. Как следствие, ограниченная способность снижать АД наблюдается для всех классов антигипертензивных препаратов.
Фундаментальным требованием к любой комбинации является доказанное более выраженное снижение АД, чем при использовании компонентов в монотерапии. Это может быть достигнуто при комбинировании препаратов, воздействующих на разные прессорные механизмы или эффективно блокирующих контррегуляторные ответы. Комбинирование двух препаратов может привести к частичной или полной аддитивности их гипотензивного эффекта. Выраженность взаимного усиления снижения АД зависит от того, насколько отчетливо действие каждого компонента в отношении прессорного механизма, на который он направлен, и от того, насколько различаются точки приложения действия препаратов, используемых в комбинации. Улучшение переносимости лечения является ключевым элементом рационального комбинирования лекарственных средств. Это достигается в тех случаях, когда фармакологические эффекты одного препарата нейтрализуют нежелательные эффекты другого. Так, использование комбинации ингибитора АПФ (иАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА II) с дигидропиридиновым АК значительно снижает частоту возникновения ассоциированных с АК отеков, а также гипокалиемию, ассоциированную с приемом диуретиков. При этом комбинирование препаратов с дополняющим механизмом действия в малых дозах позволяет достигать такого же снижения АД, что и высокодозная монотерапия, но при этом уменьшается частота развития побочных эффектов.
Суммарные данные показывают, что, по крайней мере, 75% пациентам требуется комбинированная терапия для достижения рекомендованного уровня целевого АД [3–7].
Фиксированные комбинации
в лечении АГ
Комбинированный режим применения гипотензивных средств всегда присутствовал в арсенале средств для лечения АГ. Однако взгляды на место комбинированной терапии в лечении АГ неоднократно пересматривались. Первые фиксированные комбинации гипотензивных препаратов появились в начале 1960–х годов. Они были представлены следующими составами: резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид; метилдопа + гидрохлоротиазид; гидрохлоротиазид + калийсберегающие диуретики.
В 70–е и 80–е годы XX века ведущее место заняли комбинации с использованием диуретика, как правило, в высокой дозе, с ?–адреноблокаторами или препаратами центрального типа действия. С появлением новых классов препаратов популярность комбинированной терапии уменьшилась. В середине 80–х годов доминировала тактика дифференцированного выбора препаратов и применения их в режиме монотерапии. Комбиниро­ванная терапия рекомендовалась на поздних этапах лечения. В настоящее время маятник вернулся в исходное положение, что означает общее признание необходимости комбинированной терапии у большинства пациентов с АГ.
Новый виток в истории комбинированной гипотензивной терапии ознаменован появлением фиксированных комбинаций, не содержащих диуретика (антагонисты кальция (АК) + ингибиторы АПФ (иАПФ) или БРА II; дигидропиридиновые АК + ?–адреноблокаторы). Уже в 1997 году в списке прилагаемых гипотензивных препаратов в докладе ОНК VI [1] было представлено 29 фиксированных гипотензивных препаратов. Более того, важным новшеством этого руководства стали рекомендации по применению низкодозовых комбинаций в качестве тактики первого выбора. В последующих рекомендациях международных экспертных сообществ этот подход укрепился в еще большей степени.
В документе, посвященном обновлению рекомендаций ЕОК/ЕОАГ по АГ [6], подчеркивается, что деление препаратов на первую, вторую и последующие линии выбора не имеет под собой научных и практических оснований ввиду потребности в комбинированной терапии для достижения целевого АД у большинства пациентов. Эксперты Американского общества по АГ в начале 2010 г. опубликовали специальный документ, в котором сформулирована позиция общества в отношении комбинированной терапии при АГ, приведены фармакологические обоснования для выбора специфических комбинаций препаратов и критерии групп пациентов, у которых комбинированная терапия может быть использована, как первый шаг в лечении АГ [7].
Современные рекомендации по АГ допускают возможность использования комбинированной терапии в качестве стартовой у пациентов с АГ 2–3 степени и/или высоким риском. На сегодняшний день наиболее перспективными комбинациями являются комбинации блокаторов РААС с тиазидными диуретиками и блокаторами кальциевых каналов (БКК). Эти сочетания составляют 4 из 6 предложенных комбинаций с доказанной эффективностью и хорошей переносимостью, и наиболее часто используются в рандомизированных клинических исследованиях [8–10].
Таким образом, большинству пациентов для достижения контроля АД требуется комбинированная терапия, при этом предпочтение отдается фиксированным комбинациям с целью улучшения приверженности пациентов к длительному лечению. Назначение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов позволяет избежать увеличения количества принимаемых таблеток и значительно упростить режим дозирования. Мета–анализ 9 исследований, в которых сравнивалось назначение комбинаций в фиксированной форме или в виде отдельных компонентов, показал, что использование подхода «два препарата в одной таблетке»? позволяет улучшить приверженность на 26% [11]. Следует подчеркнуть, что упрощение режима лечения является единственной стратегией, реально способной улучшить приверженность пациентов лечению. Стоимость фиксированных комбинаций может быть ниже по сравнению со свободными за счет использования компонентов в более низких дозах, а также за счет комбинирования оригинального препарата с качественным дженериком. К недостаткам комбинаций относится фиксированность доз компонентов и трудности в идентификации нежелательных явлений.
Тройные фиксированные
комбинации в лечении АГ
В истории фиксированных комбинированных антигипертензиных препаратов можно выделить следующие этапы: I – использование комбинаций, содержащих производные раувольфии и/или компоненты в высоких дозах; II – использование режимов, основанных на диуретиках в высоких или средних дозах, дополняемых ?–адреноблокаторами, калийсберегающими диуретиками, иАПФ; III – использование комбинаций без диуретиков (b–адреноблокаторы + дигидропиридиновые АК; дигидропиридиновые АК + иАПФ/БРА II; недигидропиридиновые АК + иАПФ); IV – использование фиксированных низкодозовых комбинаций, содержащих, как правило, диуретики в очень низких дозах (гидрохлоротиазид 6,25–12,5 мг; индапамид 0,625 мг) и, наконец, современный V этап – использование трехкомпонентных фиксированных комбинаций блокатора РААС, дигидропиридинового АК и низкой дозы гидрохлоротиазида (ГХТ).
Возможность применения тройных комбинаций антигипертензивных препаратов обсуждается у пациентов, не достигших целевого АД при использовании двухкомпонентных схем. Получено достаточное количество данных, свидетельствующих об эффективности и переносимости трехкомпонентной терапии.
История применения тройной комбинированной терапии берет свое начало в 1960–1970 гг. В исследовании Veterans Affairs Cooperative Study оценивалась эффективность тройной комбинации резерпина, гидралазина и ГХТ [12]. В настоящее время признание необходимости использования трехкомпонентной терапии основано на крупных исследованиях. Так, в исследовании SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), проведенном с участием 4964 пожилых пациентов с АГ 2 степени (АД 160–179/90–99 мм рт.ст.), 49% пациентов получали 3 и более препарата к концу исследования [13]. Аналогично в исследовании INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril Study) с участием пациентов с АГ (среднее АД 150/86 мм рт.ст.) и ИБС около половины пациентов, изначально получавших БКК или ?–блокатор, к концу двухлетнего периода наблюдения принимали 3 и более препарата [14]. В исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) прием ? 3 препаратов потребовался 24% темнокожих пациентов, 24% белых пациентов, изначально получавших хлорталидон, 41 и 31% пациентов, получавших лизиноприл, и 28 и 25% пациентов соответствующих групп, получавших амлодипин [15]. В конце исследования ACCOMPLISH 32% из 11506 пациентов с АГ и высоким риском ССЗ потребовался прием хотя бы одного антигипертензивного препарата в дополнение к начальной терапии беназеприлом/амлодипином или беназеприлом/ГХТ [16].
Канадское исследование STITCH (Simplified Treat­ment Intervention to Control Hypertension) сравнивало эффективность комбинированной терапии АГ с использованием сочетания иАПФ или БРА II и диуретика на старте с добавлением АК при необходимости для достижения целевого АД с подходом к терапии, использованным в канадских рекомендациях CHEP (Сanadian Hypertension Education Program). К концу исследования около 30% пациентов принимали 3 препарата, 65% из них достигли целевого АД. При этом значительная часть пациентов, получавших тройную терапию, относилась к группе с неосложненной и нетяжелой АГ (среднее АД 154/88 мм рт.ст.). Кроме того, исследование STITCH показало эффективность и хорошую переносимость тройной комбинации иАПФ или БРА II, тиазидного диуретика и АК. Эта упрощенная стратегия по достижению целевого АД оказалась более эффективной, чем лечение, основанное на модели, предложенной в рекомендациях CHEP [17].
В мае 2009 г. FDA одобрило первую тройную комбинацию амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида (ГХТ) в одной таблетке. Затем были одобрены комбинации, состоящие из амлодипина/олмесартана/ГХТ и амлодипина/алискирена/ГХТ.
Требования FDA для одобрения фиксированных тройных комбинаций антигипертензивных препаратов, помимо проведения фармакологических и токсикологических исследований на крысах в течение 12 недель, исследовании биоэквивалентности комбинации по отношению к ее составляющим, включает необходимость демонстрации того, что комбинация трех препаратов позволяет добиться более выраженного снижения АД, чем комбинация любых двух составляющих. Основанием для одобрения являет снижение АД > 3 мм рт.ст. по сравнению с эффектами всех возможных двойных комбинаций в максимальных дозах [18].
Одобрение комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид было основано на результатах проспективного рандомизированного двойного слепого исследования [19], в котором оценивалась эффективность и безопасность ежедневного однократного приема тройной комбинации в сравнении с тремя вариантами двухкомпонентной терапии (амлодипин/валсартан, валсартан/гидрохлоротиазид или амлодипин/гидрохлоротиазид). В исследование был включен 2271 пациент с АГ 2 степени (исходное среднее АД 170/107 мм рт.ст.). Пациенты рандомизировались для приема трехкомпонентной комбинации или трех вариантов двухкомпонентной терапии. Общая продолжительность активной терапии составила 8 недель. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Стартовые дозы двухкомпонентных режимов были следующими: валсартан 160 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг, валсартан 160 мг/амлодипин 5 мг, амлодипин 5 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг. Пациенты, рандомизированные в группу тройной терапии, в течение 1 недели получали валсартан 160 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг с последующими добавлением амлодипина 5 мг. После двух недель активной терапии производилось удвоение доз всех компонентов комбинированных режимов, уменьшение доз препаратов не допускалось.
Уже через 2 недели активной терапии пациенты, получавшие тройную комбинацию (Ко–Эксфорж), ха­рак­те­ризовались достоверно большим снижением САД и ДАД (рис. 2). При этом снижение САД при использовании комбинации валсартан 160 мг/амлодипин 5 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг превосходило таковое при использовании двухкомпонентных комбинаций более чем на 3 мм рт.ст. У 74,5% пациентов отмечалось снижение САД, по крайней мере, на 20 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем (рис. 3). Уровень АД в группе тройной терапии составил 140,1/88,4 мм рт.ст., в группе валсартан 160 мг/амлодипин 5 мг – 143,6/90 мм рт.ст., валсартан 160 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг – 145,1/91,1 мм рт.ст., амлодипин 5 мг/ гидрохлоротиазид 12,5 мг – 146,7/92,3 мм рт.ст. В качестве важного благоприятного фактора следует отметить раннее снижение САД у пациентов с тяжелой АГ (САД ?180 мм рт.ст.) в группе тройной терапии на 49,6 мм рт.ст. против 39,9 – 43,6 мм рт.ст. на фоне двойных комбинаций [19,20].
К концу исследования в группе тройной терапии снижение АД превосходило двойные комбинации более чем на 6 мм рт.ст. для САД и 3 мм рт.ст. для ДАД (рис. 2). Уровень АД в группе тройной терапии валсартан 320 мг/амлодипин 10 мг/гидрохлоротиазид 25 мг составил 130,1/81,8 мм рт.ст., в группе валсартан 320 мг/амлодипин 10 мг – 136,4/85,2 мм рт.ст., валсартан 320 мг/ гидрохлоротиазид 25 мг – 137,8/86,8 мм рт.ст., амлодипин 10 мг/ гидрохлоротиазид 25 мг – 138,8/87,4 мм рт.ст.
Доля пациентов, достигших целевого АД < 140/90 мм рт.ст. была значительно выше в группе тройной терапии (70,8% vs 48,3% в группе валсартан/ГХТ, 54,1% в группе амлодипин/валсартан и 44,8% в группе амлодипин/ГХТ, р<0,0001 для всех групп сравнения) [19].
Частота побочных эффектов (ПЭ) существенно не различалась между группами. Перифе­ри­ческие отеки (наиболее частый ПЭ в группе тройной терапии) возникали значительно реже, чем в группе двойной терапии с применением АК (4,5 и 8,7% случаев соответственно). Включение в комбинацию валсартана позволило предотвратить гипокалиемию, связанную с приемом диуретика. Таким образом, было подтверждено, что рациональные комбинации уменьшают частоту развития метаболических и клинических ПЭ, часто вы­являемых в режиме монотерапии. Другие частые ПЭ включали головную боль (4,3% для тройной комбинации, 4,9–7% для двойной), головокружение (7,7 и 2,3–7% соответственно). Частота артериальной гипотонии (?1,5%), синкопальных состояний (<1%), постурального головокружения, головокружения на фоне нагрузки и ортостатической гипотонии (<0,5% каждый) оставалась низкой во всех группах наблюдения. Частота побочных эффектов не зависела от исходного САД [20]. Эффективность и переносимость тройной комбинации не зависели от возраста, пола и расы [19].
Таким образом, уже после 1 недели использования тройной комбинации валсартан 160 мг/амлодипин 5?мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг было выявлено клинически и статистически значимое более выраженное снижение АД по сравнению с двойными комбинациями. Более того, уже на этом этапе было достигнуто снижение АД <140/90 мм рт.ст. Ранний эффект тройной комбинации был выявлен как в общей популяции исследования, так и в подгруппе с тяжелой систолической АГ
В другом исследовании [21] изучалась эффективность тройной комбинации амлодипи­на/валсар­тана/ГХТ у пациентов, не достигших контроля над АД на фоне двухкомпонентной терапии валсартаном 320 мг/ГХТ 25 мг или амлодипином 10 мг /ГХТ 25 мг. В этом 8–недельном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами пациентам изначально назначалась комбинация амлодипин/валсартан/ГХТ 5–10/160–320/25 мг, а при недостижении целевого АД через 4 недели доза увеличивалась до 10/320/25 мг. На 8–й неделе 67% достигли АД <140/90 мм рт.ст. И на 4, и на 8–й неделе отмечалось снижение среднего САД и ДАД на 8,1/7,4 и 10,4/9 мм рт ст. соответственно. В группе валсартана/ГХТ после добавления амлодипина не отмечалось появление периферических отеков. Таким образом, тройная комбинация амлодипина/валсартана/ГХТ может быть эффективной и безопасной альтернативой для лечения АГ у пациентов, не достигших целевого АД на фоне приема двойной комбинации [21].
Сходные результаты были получены при добавлении ГХТ 12,5 мг или амлодипина 5 мг при неэффективности двойной терапии амлодипином 10 мг/валсартаном 160 мг или валсартаном 160 мг/ГХТ 25 мг соответственно [21]. В результате в первой группе было получено снижение среднего САД и ДАД на 10,8/5,2 мм рт.ст., а во второй – на 10,5/6,6 мм рт.ст. Все результаты были статистически значимыми (p<0,0001). Тройная комбинация в целом хорошо переносилась.
Два других недавно опубликованных исследования также продемонстрировали более высокий уровень контроля АД на фоне амлодипина/валсартана/ГХТ по сравнению с монотерапией или двойной терапией. В каждом из исследований использовался подход постепенного добавления препаратов: у пациентов, не достигших целевого АД на приеме амлодипина/валсартана, к терапии добавляли ГХТ. В исследовании Ex–FAST (Exforge in Failure After Single Therapy), целевое АД было достигнуто у 73% пациентов, получавших комбинацию амлодипин 5 мг/валсартан 160 мг/ГХТ 12,5 мг и у 75% пациентов, получавших комбинацию этих препаратов в дозах 10/160/12,5 мг. При этом АД?снизилось на 20/11,6?мм?рт.ст. В исследовании Ex–STAND (Exforge Evaluation in Stage Two Hypertensives of African Descent) 57% темнокожих пациентов с АГ 2 степени достигли целевого АД на фоне приема комбинации амлоди­пин/валсартан/ГХТ 10/320/12,5 мг [22,23].
В аспекте обсуждения места трехкомпонентных комбинаций в лечении АГ представляют интерес результаты дополнительного анализа Российского наблюдательного исследования эффективности и переносимости препарата Эксфорж (амлодипин/валсартан) ЭКСТРА–2 [24]. В этом исследовании приняло участие 2824 пациента, которым в условиях реальной клинической практики была назначена фиксированная комбинация амлодипина и валсартана, разрешалась и иная сопутствующая терапия. В качестве сопутствующей терапии 13,2% были назначены диуретики, 20,5% – бета–адреноблокаторы. У 95 пациентов, которым был назначен гидрохлоротиазид дополнительно к Эксфоржу, исходный уровень АД снизился на 45,1/22,0 мм рт. ст. (p<0,0001) через 12 нед лечения, целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) достигли 85,3% пациентов, в то время как в целом по группе наблюдения среднее снижение АД составило 38,9/19,6 мм рт.ст. (p<0,0001), а контроля АД достигли 80% пациентов. Полученные данные продемонстрировали возможности улучшения контроля АД с использованием трехкомпонентной антигипертензивной терапии в условиях реальной клинической практики в России.
Трехкомпонентная терапия может быть назначена в эффективном и хорошо переносимом режиме фиксированной комбинации, позволяющим достичь целевого АД у большинства пациентов с АГ. Одобренные FDA комбинации содержат БРА II или прямой ингибитор ренина, АК (амлодипин) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид). Ко–Эксфорж – первая фиксированная комбинация трех препаратов, содержащая валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид, зарегистрированная в России.
Литература
1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age–specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta–analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903–13
2. Ogden LG, He J, Lydick E et al. Long–term absolute benefit of lowering blood pressure in hypertensive patients according to the JNC VI risk stratification. Hypertension 2000;35:539–543.
3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии 2010; 3: 5–26
4. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension. 2003;42:1206–1252.
5. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC); Journal of Hypertension. 25(6):1105–1187, June 2007.
6. Mancia G., Laurent S., Agabiti–Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Blood Press 2009;18(6):308–47.
7. Gradman A.H., Basile J.N., Carter B.L., Bakris G.L. on behalf of the American Society of Hypertension Writing Group. Combination therapy in hypertension. ASH Position Article. J Am Soc Hypertens 2010;4(1): 42–50
8. Pittrow D, Kirch W, Bramlage P, et al. Patterns of antihypertensive drug utilization in primary care. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:135–42
9. Law MR, Wald NJ, Morris JK, et al. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003;326:1427–31
10. Mancia G, Laurent S, Agabiti–Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009, 27:2121–2158
11. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. et al. Fixeddose combinations improve medication compliance: a meta–analysis. Am J Med 2007;120(8):713–719.
12. Black HR. Triple fixed–dose combination therapy: back to the past. Hypertension. 2009;54:32–39.
13. Lithell H et al.. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double–blind intervention trial. J Hypertens. 2003 May;21(5):875–86.
14. Pepine J et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized cntrolled tial. JAMA 2003;290:2805–2816.
15. Wright JT et al. Outcomes in hypertensive black and nonblack patients treated with chlortalidone, amlodipine and lisinopril. JAMA 2005;293:1595–1608.
16. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high–risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–28.
17. Feldman RD et al. A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension: a cluster randomized control trial. Hypertension 2009:53;646–653.
18. www.fda.gov Division of Cardio–Renal Drug Products 25.04.2009
19. Calhoun DA, Lacourciere Y, Chiang T.Y., Glazer R.D. Triple Antihypertensive Therapy With Amlodipine, Valsartan, and Hydrochlorothiazide: A Randomized Clinical Trial. Hypertension 2009;54;32–39.
20. Calhoun DA, Lacourciere Y, Chiang T.Y., Glazer R.D. Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Triple Combination Therapy in Moderate/Severe Hypertension: Secondary Analyses Evaluating Efficacy and Safety. Adv Ther (2009) 26(11):1012–1023.
21. Deeks E.D. Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide: Fixed–Dose Combination in Hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9 (6): 411–418.
22. Allemann Y, Fraile B, Lambert M, Barbier M, et al. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: the Exforge in Failure after Single Therapy (EX–FAST) study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008 Mar;10(3):185–94.
23. Flack JM, Calhoun DA, Satlin L, et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with amlodipine valsartan compared with amlodipine monotherapy in black patients with stage 2 hypertension: the EX–STAND study. J Hum Hypertens. 2009;23:479–489.
24. Карпов Ю.А., Чазова И.Е., Вигдорчик А.В. от лица исследовательской группы. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: результаты Российского наблюдательного исследования ЭКСТРА-2. Системные гипертензии 2010; 4:14–20.