При профилактике образования множественных микротромбов при шоке и их разрушении могут иметь место различные фармакологические подходы, которые используют лекарства, предупреждающие тромбообразование и улучшающие реологию крови:

устранение расстройств системной гемодинамики и микроциркуляции с помощью вазоактивных и инотропных средств;
меры по улучшению реологии крови с помощью рациональной инфузионной терапии и препаратов, восстанавливающих эластичность мембран эритроцитов (трентал или пентоксифиллин);

предупреждение агрегации тромбоцитов и образования начальных «белых» тромбов в мелких артериальных сосудах с последующим запуском коагуляционного каскада;
торможение тромбообразования после включения системного коагуляционного каскада;
активация фибринолиза с целью растворения свежеобразованных тромбов (фибринолизин, стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа и др.) или, напротив, ингибирование фибринолиза при его генерализации у части больных с травматическим шоком и сепсисом (аминокапроновая кислота, амбен, контрикал и др.).

Большинство перечисленных подходов являются традиционными, хорошо отработаны в практике лечения шока, имеют свои гемореологические показания и конкретизированы в соответствующих главах. Поэтому в данном разделе целесообразно остановиться на рассмотрении общего подхода к профилактике тромбообразования при шоке с помощью фармакологических средств, воздействующих на профазу свертывания крови. Именно этот уровень предупреждения коагуляционных осложнений — возникновения, формирования и роста «белых артериальных тромбов» — привлекает наибольшее внимание исследователей.

Разнообразные и нередко разнонаправленные нарушения свертывания крови с ухудшением ее реологии характерны для разных видов шока. Наиболее характерным для септического, эндотоксинового, ожогового, травматического и геморрагического видов шока является образование множественных микротромбов в мельчайших сосудах, обусловленное расстройствами системной гемодинамики, вазоспазмом и нарушениями микроциркуляции, сгущением крови, сладжингом, снижением эластичности мембран эритроцитов, а также многочисленными общими и местными факторами (аутокоиды), инициирующими локальные изменения коагуляционного гемостаза и включение профазы свертывания крови.

В схематическом (сокращенном) виде начальный этап гемокоагуляции и механизм местного гемокоагуляционного гомеостаза представлен так.

Он начинается с активации мембранной фосфолипазы А2 в результате воздействия суммы повреждающих факторов (прямое повреждение мембран, гипоксия, перекисное окисление липидов, влияние эндогенных химических факторов и т. п.). В результате расщепления мембранных фосфолипидов освобождаются неэтерифицированные жирные кислоты с длинной цепью, из которых наибольшее значение имеет как исходный субстрат арахидоновая кислота. Ее трансформация (каскад арахидоновой кислоты) идет по липоксигеназному (синтез лейкотриенов) и циклооксигеназному (синтез простагландинов, тромбоксанов, простациклина) путям.

Образующимся лейкотриенам (В4, С4, Е4, Д4 и др.) — веществам с чрезвычайно высокой биологической активностью, к числу которых относится и медленно реагирующая субстанция анафилаксии, придают важное значение в инициации местной сосудистой, воспалительной и иммунной реакций, включая аутоиммунные процессы. Лейкотриены вызывают нарушения микроциркуляции, повышение свертывания крови, освобождение аутолитических лизосомальных ферментов и выделение в кровь фактора, угнетающего сократимость миокарда, спазм бронхов.

Благодаря способности вызывать сокращение гладких мышц, лейкотриены существенно влияют на системную гемодинамику, коронарные сосуды и миокард, оказывая мощное коронароконстрикторное и отрицательное инотропное действие, что сопровождается снижением сердечного выброса и играет важную роль в развитии гипотензии.

Снижение производительности сердца и гипотензивную реакцию на действие лейкотриенов связывают с ослаблением сердечной мышцы и ограничением венозного возврата к сердцу. Существенное значение в ограничении венозного возврата имеет способность лейкотриенов повышать проницаемость сосудистой стенки и вызывать экстравазацию плазмы. Лейкотриенам придают важное значение в патогенезе инфаркта миокарда.

При анафилактическом и септическом (эндотоксиновом) шоке их роль, видимо, еще более возрастает, о чем свидетельствует способность лейкотриенов накапливаться в значительных количествах в плазме при аллергических реакциях и вызывать изменения системного кровотока, характерные для анафилактического шока, а также защитные эффекты блокаторов лейкотриеновых рецепторов и ингибиторов липооксигеназы. Разработка селективных блокаторов лейкотриеновых рецепторов ведется достаточно интенсивно и является перспективным направлением науки. В этой области достигнут уже определенный успех и экспериментально подтверждена эффективность таких блокаторов при ишемии миокарда, эндотоксиновом и геморрагическим шоке. Однако до клинической реализации этого направления пройдет, видимо, еще несколько лет.

Если в венозных сосудах тромбы образуются при равном участии тромбоцитов и плазменных факторов свертывания, то в артериях тромбоциты являются главным инициатором процесса. Они содержат АДФ, Са2+, серотонин, фосфолипиды, ферменты синтеза простагландинов и тромбоксанов, тромбостенин (подобно мышечному актомиозину обеспечивает контрактильную способность этих клеток), тромбогенный фактор роста эпителия и мышечных клеток стенки сосудов и ряд других веществ. Гуморальная регуляция функций тромбоцитов осуществляется через специализированные рецепторы их мембран (альфа2- и бета2-адренорецепторы, рецепторы для гистамина и серотонина, ацетилхолина, тромбоксана, аденозина и ряд других). Особое свойство тромбоцитов — высокое сродство к коллагену и другим субэндотелиальным элементам стенки сосудов, к несмачиваемым и лишенным отрицательного заряда поверхностям. Это свойство обеспечивает тромбоцитам исключительную способность адгезии (прилипания) к участку сосуда с поврежденным эндотелием, для повреждения которого при шоке возникают широкие возможности. При этом тромбоциты распластываются и выпускают псевдоподии, которыми могут сцепляться друг с другом и со стенкой сосудов. Растет проницаемость мембран, и из тромбоцитов освобождаются АДФ, серотонин, тромбоксан и некоторые факторы свертывания, сорбированные на поверхности тромбоцита. Эти вещества взаимодействуют с соответствующими рецепторами на мембране и с участием ионов кальция вызывают агрегацию (вначале обратимую). Процесс становится самоподдерживающимся, чему способствуют гуморальные факторы регуляторного порядка; другие факторы, напротив, могут его остановить и даже обратить вспять, вызвав дезагрегацию.

При преобладании тромбообразующих влияний и условий фазы адгезии и обратимой агрегации сменяются третьей фазой — необратимой агрегации, которая осуществляется с участием тромбостенина и приводит к констрикции сгустка; реакция упрочнения агреганта и констрикции идет также с участием Са +, АТФ и приводит к формированию белого тромба.

Циклооксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты в тромбоцитах, клетках эндотелия сосудов и в других тканях обеспечивает местный (длительность полужизни метаболитов очень мала) коагуляционный гомеостаз, так как в ходе этого метаболизма образуются мощные про- и антиагрегантные вещества. Главным фактором, активирующим агрегацию тромбоцитов в циклооксигеназной цепи реакций, является тромбоксан А2, а его не менее сильным антагонистом — простациклин, продуцируемый клетками эндотелия и, в меньшей мере, простагландины серии Е и Г. Наконец, агрегация тромбоцитов находится под сильным влиянием дополнительных местных и системных гуморальных факторов.

Фармакологические вмешательства в начальную фазу тромбообразования при шоке и острых ишемических процессах в сердце и мозге предполагают следующую возможность:

ингибирование начальных реакций (общей и парциальных) каскада арахидоновой кислоты;
ингибирование частной реакции синтеза тромбоксанов;
блокаду рецепторов для лейкотриенов и тромбоксанов в тромбоцитах, гладкомышечных и других клетках;
использование веществ, модулирующих агрегацию тромбоцитов, т. е. ослабляющих иными путями реакцию последних на воздействие инициирующих факторов (коллагена, тромбоксана А2, лейкотриенов и др.).

Реализация перечисленных путей коррекции нарушений реологических свойств крови предусматривает решение основной тактической задачи: защитить рецепторы агрегации и адгезии тромбоцитов от воздействия активаторов или подавить внутриклеточные механизмы синтеза этих рецепторов. Ингибирование начальных реакций каскада арахидоновой кислоты может быть достигнуто защитой тромбоцитарных рецепторов, реагирующих на полимерные активаторы, с помощью низкомолекулярных декстранов, молекулы которых конкурируют с фибрином, коллагеном, агрегированным иммуноглобулином (IgЕ) и компонентами системы комплемента.

Маскируя рецепторы на тромбоцитарной мембране и конкурируя с крупнодисперсными белками на поверхности эритроцитов, низкомолекулярные декстраны вытесняют их и разрушают мостики между клетками. Это обусловлено тем, что декстраны, обволакивая сосудистый эндотелий и поверхность клеточных элементов крови, увеличивают их отрицательный заряд, повышая тем самым антиагрегационные свойства.

Декстраны

Низкомолекулярные декстраны снижают коллаген- и АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, а также активирующее действие тромбина на тромбоциты, тормозят рост исходного белого тромбоцитарного тромба, улучшают кровоток, снижают послеоперационное увеличение содержания фибриногена в плазме, изменяют структуру и стабильность фибрина.

Внутривенные вливания декстранов при травмах и шоке не только уменьшают агрегацию и адгезию тромбоцитов, но и мобилизуют эндогенный гепарин, тем самым способствуя формированию рыхлого и слабо ретрагируемого сгустка крови, который легко лизируется фибринолитиками. Антитромбиновую активность низкомолекулярных декстранов связывают со специфическим их воздействием на структуру и функцию VIII фактора свертывания крови. Фактор VIII (антигемофилический глобулин), крупная молекула со сложной структурой и функцией, принимает участие в агрегации тромбоцитов и в стабильности образовавшегося сгустка. Декстраны препятствуют действию фактора VIII, тем самым замедляя агрегацию тромбоцитов и снижая стабильность сгустка.

Низкомолекулярные декстраны не являются истинными антикоагулянтами и их корригирующий эффект при гемореологических нарушениях связан, главным образом, с гемодилюцией, восполнением объема циркулирующей плазмы и улучшением кровотока в системе микроциркуляции.

Способность декстранов улучшать кровоток при гемодинамических расстройствах (шок, кровопотеря) обусловлен комплексом факторов. Возникновение в крови высокой транзиторной концентрации полимера не только приводит к «прямой гемодилюции», но и создает условия для поступления жидкости в кровеносное русло из интерстициального пространства и последующего уравновешивания осмотического влияния декстрана. Как следствие гемодилюции, снижается вязкость крови, повышается венозный приток к сердцу и увеличивается минутный объем сердца. Наряду с этими эффектами декстраны образуют комплексы с фибриногеном и оказывают антилипемическое действие.

Таким образом, антиагрегационное действие и гемодинамические эффекты низкомолекулярных декстранов способствуют снижению вязкости крови, что особенно важно при низких скоростях сдвига. Дезагрегация форменных элементов крови улучшает системный кровоток и микроциркуляцию, особенно в ее венозной части, где градиенты скоростей наиболее низки. Применение низкомолекулярных растворов декстранов при различных видах шока, в процессе оперативного лечения травм и их последствий, затем в послеоперационном периоде позволяет предупредить гиперкоагуляцию и уменьшить степень вероятности возникновения тромботического процесса и эмболий.

Однако следует заметить, что в ряде случаев инфузии растворов декстранов сопровождаются анафилактическими и аллергическими реакциями (опасны при наличии сенсибилизации и анафилактическом шоке). Это обусловлено тем, что декстраны, имеющие большую молекулярную массу и много боковых цепей, могут выступать в качестве антигена. Поэтому для установления индивидуальной чувствительности рекомендуется предварительно вводить внутривенно в качестве гаптена до 20 мл низкомолекулярного раствора декстрана (15 %-ный раствор, молекулярная масса 1000) и проводить инфузии плазмозаменителя до введения в наркоз.

Ингибиторы тромбина

Фармакологическая защита тромбоцитарных рецепторов, взаимодействующих с активаторами тромбоцитов, может быть достигнута также с помощью средств, конкурирующих с неполимерными активаторами тромбоцитов или их ингибирующими. К числу таких средств относят ингибиторы тромбина (гепарин и гирудин, ряд синтетических ингибиторов, антагонисты адреналина), блокаторы альфа-рецепторов (фентоламин, дигидроэрготамин), антагонисты АДФ (дипиридамол, аденозин и его структурные аналоги, фосфокреатин), антагонисты серотонина (метизергид). Лишь немногие из перечисленных средств реально используются для профилактики и терапии шока разного генеза.

Защита внутриклеточных механизмов синтеза белковых рецепторов, реагирующих с активаторами агрегации и адгезии тромбоцитов, и ингибирование процессов синтеза тромбоксанов возможны препаратами различных групп:

индукторами и стабилизаторами цАТФ, простациклина и простагландина PgE2;
ингибиторами фосфолипазы и фосфодиэстеразы.

Интенсивная разработка специальных антиагрегантных средств началась сравнительно недавно и пока не привела к надежным результатам. В настоящее время в клинической практике для предупреждения образования белых тромбоцитарных тромбов, кроме растворов декстранов, широко используют такие антиагреганты, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, дипирадамол, сульфинпиразон (персантин), простациклин (эйкопростенон), гепарин.
Нестероидные противовоспалительные средства

Установлено, что фармакологические эффекты нестероидных противовоспалительных средств — ацетилсалициловой кислоты и индометацина, обусловлены их воздействием на метаболизм эйкозаноидов (тромбоксанов и простагландинов). Почти все препараты этой группы ингибируют ферментный комплекс, известный как простагландинсинтетаза, оказывая тем самым свои специфические и антиагрегантные эффекты.

Ацетилсалициловая кислота после приема внутрь очень быстро всасывается. Продукт ее гидролиза — салициловая кислота вызывает ингибирование циклооксигеназы тромбоцитов, в результате чего нарушается превращение арахидоновой кислоты в простагландин 02 и в, конечном счете, тромбоксан А2. Ацетилсалициловая кислота тормозит агрегацию, индуцированную коллагеном, АДФ, адреналином и серотонином. Хотя ГГ0 5 ее составляет 15 мин, антиагрегантный эффект продолжается несколько суток, что объясняется, по-видимому, необратимым ингибированием реакций синтеза простагландинов и подавлением агрегационной функции тромбоцитов в течение всего периода их жизни (6- 10 дней). Наряду с ингибированием тромбоцитарной циклооксигеназы, ацетилсалициловая кислота в высоких дозах ингибирует циклооксигеназу сосудистой стенки и одновременно с подавлением синтеза тромбоксана А2 тормозит и синтез простациклина в эндотелиальных клетках. Поэтому назначать ацетилсалициловую кислоту как антиагрегат следует в малых дозах (3000-5000 мг/день), которые преимущественно ингибируют агрегацию тромбоцитов.

Учитывая, что ацетилсалициловая кислота блокирует циклооксигеназу тромбоцитов в течение нескольких суток, а циклооксигеназу эндотелия — не более суток, рационально назначать препарат не ежедневно, а через 3-4 дня. Подбор для больного оптимальной дозы ацетилсалициловой кислоты следует осуществлять индивидуально, так как существует различная чувствительность больных к антиагрегантному действию препарата. У реактивных больных ацетилсалициловая кислота в дозе 0,5 г тормозит агрегацию тромбоцитов на 40-50%, у гиперреактивных — полностью или на 80-90 %, а для ареактивных больных характерно отсутствие антиагрегантного эффекта при приеме этой же дозы препарата.

Селективными ингибиторами тромбоксансинтетазы являются имидазол и его аналоги, которые не блокируют циклооксигеназу. Дипиридамол, используемый в клинической практике при лечении хронической ишемической болезни сердца как коронародилятатор, подобно имидазолу селективно подавляет тромбоксансинтетазу, препятствуя синтезу тромбоксана А2. Препарат и его аналоги, как полагают, ингибирует также тромбоцитарную фосфодиэстеразу, повышая тем самым концентрацию цАМФ в тромбоцитах. Наряду с этим дипиридамол ингибирует активность аденозиндезаминазы и захват тромбоцитами аденозина, блокирует поглощение серотонина тромбоцитами и их агрегацию, индуцированную адреналином и коллагеном. Имеются сообщения о слабой антиагрегантной активности препарата и его способности в малых дозах усиливать агрегацию тромбоцитов. Наиболее надежный антиагрегантный эффект может быть достигнут при сочетании дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой.

Простациклин и его стабильные аналоги

Среди антиагрегантных средств наиболее мощными ингибиторами агрегации являются простациклин и его стабильные аналоги. Антиагрегантное действие простациклина обусловлено стимуляцией аденилатциклазы и как следствие — увеличением концентрации цАМФ в тромбоцитах, снижением содержания тромбоксана, снижением содержания тромбоксана А2 и блокадой его рецепторов. Простациклин нестабилен и быстро гидролизуется до неактивных продуктов, поэтому его вводят в вену капельно из расчета от 2 до 20 нг/кг в мин в течение 30-60 мин до 6 раз в сутки.

Простациклин, наряду с сильным антиагрегационным эффектом, обладает мощным сосудо- и бронхорасширяющим действием. Препарат расширяет сосуды мозга, сердца, почек, скелетных мышц и мезентериальные сосуды. Под влиянием простациклина увеличивается коронарный кровоток, повышается энергообеспечение миокарда и уменьшается его потребность в кислороде. Несмотря на его нестабильность в организме, клинически благоприятное последствие может продолжаться в течение нескольких недель и даже месяцев. Механизм такого пролонгированного действия пока не ясен.

Простациклин — малотоксичный препарат, однако при его применении возможны побочные эффекты: гиперемия лица, головные боли, снижение артериального давления, боль в животе, анорексия. Наряду с простациклином, перспективными ингибиторами агрегации тромбоцитов являются его синтетические стабильные аналоги (илопрост и др.).

Гепарин

Среди антитромбических средств одним из наиболее эффективных регуляторов агрегатного состояния крови является гепарин, особенно при его раннем применении. Гепарин обладает высоким отрицательным зарядом и способен взаимодействовать как с большими, так и с малыми ионами и молекулами (ферментами, гормонами, биогенными аминами, белками плазмы и др.), поэтому спектр его биологического действия довольно широк. Препарат оказывает антитромбиновое, антитромбопластиновое и антипротромбиновое действие, препятствует переходу фибриногена в фибрин, подавляет ретракцию сгустка, повышает фибринолиз.

Механизм антикоагуляционного действия гепарина довольно сложен. В настоящее время установлено, что антикоагулянтные эффекты гепарина связаны с потенцированием действия антитромбина III и усилении способности комплекса гепарин-антитромбин III быстро инактивировать большую часть серинпротеаз свертывающей системы крови. В антитромбическом эффекте гепарина важное значение имеет его способность повышать и поддерживать высокий электроотрицательный потенциал интимы сосудов, препятствующий адгезии тромбоцитов и образованию тромбоцитарных микротромбов. Наиболее активно гепарин подавляет тромбообразование в венах, предупреждая при этом как локальное образование тромбов, так и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Лекарства, улучшающие вязкость крови

Нарушения реологических свойств крови при травмах и шоке обусловлены не только изменениями функциональной активности тромбоцитов, но и повышением вязкости крови. Структурная вязкость крови как сложной динамической дисперсной системы в значительной мере определяется вязкостью плазмы и способностью эритроцитов к деформации. Вязкость плазмы зависит в основном от концентрации белков в крови. Белки с небольшой молекулярной массой, типа альбумина, мало влияют на вязкость плазмы, в то время как белки с крупной молекулой (фибриноген, альфа- и гамма-глобулины, другие макромолекулы) значительно ее повышают.

При низких скоростях сдвига адсорбция на поверхности эритроцитов фибриногена и глобулинов приводит к образованию мостиков между соседними клетками и формированию агрегантов из эритроцитов. Скорость формирования агрегатов представляет собой сложный биофизический процесс и зависит не только от величины сдвига, но и от электрокинетических свойств эритроцитов, концентрации, массы и сорбционной способности макромолекул-агрегантов, от формы и пластичности эритроцитов.

Поддержание формы и механических свойств мембраны эритроцита требует значительных затрат энергии. Полагают, что энергия, продуцируемая в эритроцитах в процессе гликолиза, расходуется на фосфорилирование спектрина, в результате чего изменяется вторичная структура белка и взаимодействие с соседними компонентами внутренней мембраны. Взаимодействие между структурными белками мембраны, спектрином и актином, играют важную роль в формировании механических свойств эритроцитарной мембраны, в сохранении постоянной площади поверхности эритроцита и его толщины при любой деформации.

При нарушениях системной гемодинамики и органного кровотока повышение жесткости эритроцитарных мембран и формирование эритроцитарных агрегантов приводит к снижению скорости прохождения эритроцитов через капилляры, тем самым нарушая газотранспортную функцию крови. Поэтому коррекция нарушений реологических свойств крови при шоке должна предусматривать, наряду с предупреждением агрегации эритроцитов, нормализацию вязкости плазмы и крови, агрегации и деформации эритроцитов.

Кроме низкомолекулярных декстранов, одним из эффективных средств, повышающих суспензионную стабильность крови, являются растворы альбумина. В позднем периоде шока генерализованная агрегация эритроцитов возникает на фоне снижения в плазме крови концентрации альбумина и повышения концентраций фибриногена и глобулинов, особенно альфа2-фракции, липопротеинов и липидов. В этих условиях реологические эффекты альбумина обусловлены двумя основными факторами: гемодилюцией и нормализацией соотношений между микро- и макроглобулярными белками плазмы. Одновременно альбумин связывает свободные кислоты, лабилизация которых при травмах и шоке стимулирует агрегацию клеточных структур крови и внутрисосудистую коагуляцию и может служить причиной жировой эмболии.

Противошоковые мероприятия, направленные на восполнение объема циркулирующей крови, устранение тканевой гипоксии и метаболического ацидоза, способствуют нормализации эластичности эритроцитарных мембран, поскольку гипоксия и ацидоз значительно снижают деформируемость эритроцитов. Повышение жесткости эритроцитарных мембран при шоке, вероятно, связана с торможением синтеза АТФ в эритроцитах. В свою очередь снижение концентрации АТФ способствует повышению концентрации Са2+ в эритроцитах, который, связываясь с мембранными белками, увеличивает жесткость мембраны.

Одним из фармакологических препаратов, повышающих содержание АТФ в эритроцитах и эластичность эритроцитарных мембран, является трентал (пентоксифиллин), который используется в клинической практике для лечения ишемических расстройств.

Наряду со снижением жесткости эритроцитарных мембран трентал вызывает вазодилятацию, способствует улучшению оксигенации тканей, ингибирует в тканях активность фосфодиэстеразы, повышает концентрацию цАМФ и тормозит агрегацию тромбоцитов.

Среди других фармакологических средств, сохраняющих эластичность мембраны эритроцитов, следует отметить антагонисты Са2+, ограничивающие поступление ионов в эритроциты (флунаризин, нифедепин и др.).