Артериальная гипертензия (АГ) — стойкое повышение артериального давления (АД) от 140/90 мм рт.ст. и выше. 90–95% случаев АГ составляет эссенциальная артериальная гипертензия, в остальных случаях диагностируют вторичные, симптоматические артериальные гипертензии: почечные (нефрогенные) 3–4%, эндокринные 0,1–0,3%, гемодинамические, неврологические, стрессовые, обусловленные приемом некоторых веществ и АГ беременных, при которых повышение АД является одним из многих симптомов основного заболевания.
В России 40% взрослого населения имеют повышенный уровень АД. При этом знают о наличии заболевания 37% мужчин и 58% женщин, а лечатся – лишь 22 и 46% из них. Должным образом контролируют свое АД лишь 5,7% мужчин и 17,5% женщин.
В группах высокого и очень высокого риска наряду с осуществлением немедикаментозной программы лечения рекомендуется безотлагательно начинать медикаментозную терапию. В группах пациентов со средним и низким риском началу медикаментозной терапии предшествует оценка степени снижения АД и контроля других факторов риска с помощью немедикаментозной программы лечения. Рекомен­дуемая продолжительность немедикаментозного лечения до назначения антигипертензивных препаратов в группе среднего риска составляет 6 мес. В группе низкого риска продолжительность немедикаментозной программы достигает 12 мес.
Немедикаментозное лечение АГ включает в себя соблюдение диеты с ограничением поваренной соли, жиров, легкоусваиваемых углеводов, борьбу со стрессом, отказ от курения, ежедневную умеренную физическую активность. Модификации образа жизни придается первоочередное значение.
Антигипертензивные препараты, используемые в настоящее время для лечения ГБ, классифицируют следующим образом.
• Препараты центрального действия — стимуляторы I1–имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).
• Препараты, влияющие на рецепторный аппарат:
а) блокаторы ?1–адренорецепторов (празозин, доксазозин);
б) блокаторы ?1–адренорецепторов (метопролол, бетаксолол, небиволол, бисопролол).
• Блокаторы кальциевых каналов клеточной мембраны (нифедипин, фелодипин, амлодипин, лацидипин, верапамил, дилтиазем).
• Диуретики (тиазиды и их аналоги, петлевые диу­ретики, калийсберегающие препараты).
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) — эналаприл, лизиноприл, рамиприл, тран­до­лаприл, периндоприл, моэксиприл, фозиноприл, квинаприл.
• Блокаторы рецепторов к ангиотензину (АТ) II — лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан.
При назначении антигипертензивных средств больному разъясняют необходимость их приема в течение многих лет или на протяжении всей жизни; прерывистая терапия недопустима. Даже при стойком снижении АД необходимо принимать меньшие дозы лекарственных препаратов (поддерживающая терапия).
Установлено, что монотерапия эффективна лишь у 30–50% пациентов даже с АГ I–II степени по классификации ВОЗ и ВНОК (140–159/90–99 и 160–179/ 100–109?мм рт.ст. соответственно). В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных с АГ также удавалось лишь при использовании у большинства из них комбинации двух и более препаратов. Так, в исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY – 48,5%, ALLHAT – 62%, STOP–Hyper­tension – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92%.
Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД доказывает и рутинная клиническая практика. По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мяс¬никова РК НПК МЗ РФ, лишь 33% лечившихся пациентов с АГ ответили на монотерапию; у 22% больных для достижения целевого уровня АД потребовалось назначение 2, а у 25% – 3 лекарственных средств. В 10% случаев контроль АД достигался при назначении 4 препаратов, а в 2% случаев требовалась 5–компонентная антигипертензивная терапия.
Исходя из изложенного возрастает роль комбинированной терапии, т.е. комбинаций низких и/или средних доз антигипертензивных препаратов из разных классов.
Применение комбинированной терапии возросло в течение последних лет, что нашло отражение в рекомендациях экспертов ВНОК (2004 г.) и в последних европейских (ЕОГ–ЕОК) и американских (JNC VII) рекомендациях по лечению АГ. Так, согласно российским рекомендациям возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения даже у пациентов с I cтепенью (140–159/ 90–99 мм рт.ст.) АГ, а начиная со второй степени АГ, она рекомендована в подавляющем большинстве случаев.
Cогласно рекомендациям ВНОК комбинированную терапию уже на старте лечения, минуя стадию монотерапии, следует назначать больным с уровнем АД более 160/100 мм рт.ст., при наличии СД, протеинурии, ХПН, поражения органов–мишеней.
Основные принципы комбинированной терапии были сформулированы еще в 1988 г. M. Epstein и J. Oster и заключаются в следующем:
1. Простота назначения и удобство для врача и пациента.
2. Простота процесса титрования.
3. Повышение приверженности больного к лечению.
4. Потенцирование антигипертензивных эффектов (аддитивное действие, лучший контроль за АД при недостаточном ответе на один из компонентов).
5. Ослабление побочных эффектов за счет снижения дозы одного или обоих компонентов.
При этом выяснилось, что стоимость комбинированных препаратов в большинстве случаев меньше, нежели стоимость входящих в нее компонентов, назначаемых по отдельности. Концепция комбинированной терапии постепенно заняла главенствующее место, чему способствовал опыт клиницистов и новые публикации в иностранной и отечественной литературе.
В настоящее время обращается внимание на требования рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов:
• составляющие комбинацию препараты должны иметь не только доказанную клиническую эффективность, но и доказанное влияние на конечные точки;
• соотношение польза/цена должна быть у комбинированных препаратов не хуже, нежели у новых антигипертензивных препаратов;
• должны быть проведены полноценные клинические испытания по стандартам GCP (Good Clinical Practice).
Комбинированная терапия позволяет также уменьшать побочные действия одного препарата через влияние другого с помощью следующих механизмов:
– биохимического (снижения гипокалиемии комбинацией тиазидных диуретиков с иАПФ или калийсберегающими диуретиками);
– гемодинамического (блокады ?–адреноблока¬то¬рами рефлекторной тахикардии, мышечной дрожи и вазодилатации, вызванной антагонистами кальция);
– других (таких как отеки, возникающие при лечении антагонистами кальция и купируемые добавлением иАПФ или диуретиков).
Следует дифференцировать два варианта комбинаций антигипертензивных препаратов: с фиксированными комбинациями (два препарата в одной таблетке) и свободными дозами, каждый из которых имеет как достоинства, так и недостатки.
Для получения эффекта от использования комбинированной терапии с фиксированными дозами требуется соблюдение ряда правил [Mancia G., 1994]:
• механизм действия применяемых в комбинации компонентов должен быть различным и дополняющим;
• используемые препараты должны иметь гипотензивный синергизм в сравнении с каждым медикаментом в отдельности;
• препараты должны обладать минимальным влиянием на гемодинамические и гуморальные параметры;
• комбинация должна вызывать минимальный побочный эффект.
Комбинации двух антигипертензивных препаратов делят на рациональные (доказанные), возможные и нерациональные. Рациональные комбинации: иАПФ + диу­ретик, БРА + диуретик, АКК + диуретик, БРА + АКК, иАПФ + АКК. Существуют фиксированные комбинации (в одной таблетке) в виде готовых лекарственных форм, обладающих значительным удобством в применении и увеличивающих приверженность больных к лечению:
• ингибитор АПФ + антагонист кальция (Экватор),
• ингибитор АПФ + диуретик (Ко–Диротон и др.),
• БРА + диуретик,
• БРА + антагонист кальция,
• антагонист кальция (дигидропиридиновый) + ?–АБ,
• антагонист кальция (недигидропиридиновый)+ ингибитор АПФ,
• антагонист кальция (дигидропиридиновый) + диуретик,
• ?–АБ + диуретик.
Обращает на себя внимание, что среди комбинаций иАПФ и АК на фармацевтическом рынке была долго представлена лишь одна в виде сочетания иАПФ трандолаприла и АК изоптина SR 240. Представляет интерес новая комбинация иАПФ лизиноприла и АК амло¬дипина, зарегистрированная в Рос-сии под наименованием «Экватор». Препарат содержит 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина.
Амлодипин относится к антагонистам кальция группы дигидропиридинов длительного действия и вызывает выраженную дилатацию коронарных и периферических артерий. Поскольку амлодипин обладает большей селективностью к гладкомышечным клеткам сосудов, чем к кардиомиоцитам, он снижает ОПСС без влияния на сердечную проводимость или сократительную способность миокарда. В многочисленных клинических исследованиях была продемонстрирована способность амлодипина эффективно контролировать АД, особенно у лиц старшей возрастной группы. Амлодипин относится к числу хорошо изученных АК. В частности, всесторонне были изучены его антиатеросклеротические эффекты. С точки зрения снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ амлодипин, по данным исследования ALLHAT, оказался сопоставим по эффективности с ингибиторами АПФ, а по некоторым позициям даже превосходил их.
Второй компонент перспективной комбинации антигипертензивных препаратов – ингибиторы АПФ. Этот класс препаратов, помимо гипотензивного действия, имеет большую доказательную базу по органопротективным свойствам и реальные успехи в снижении риска развития осложнений и улучшения прогноза в целом ряде жизнеопасных ситуаций (инфаркт миокарда, постинсультный период, острая и хроническая сердечная недостаточность, почечная дисфункция), которые часто ассоциированы с АГ.
Ингибиторы АПФ, согласно имеющимся мета–анализам, уменьшают массу гипертрофированного миокарда левого желудочка в большей степени по сравнению с другими антигипертензивными препаратами на каждые 1 мм рт. ст. снижения АД. Это позволяет предположить, что регресс гипертрофии миокарда левого желудочка при лечении ингибиторами АПФ связан не только с АД–снижающим действием, но и другими механизмами. Подобное воздействие ингибиторов АПФ представляется весьма важным, если вспомнить о высокой распространенности гипертрофии миокарда у больных АГ.
Главными механизмами нефропротекции этого класса лекарств являются снижение повышенного внутриклубочкового давления и антипротеинурическое действие, что реализуется в предотвращении и замедлении темпов падения скорости клубочковой фильтрации и развития терминальной ХПН.
Предполагаемая роль ангиотензина II в повреждении сосудистой стенки и ремоделировании мелких и резистивных артерий создает предпосылки для нового направления в применении ингибиторов АПФ. Пока­зано, что препараты этой группы улучшают эластические характеристики крупных артерий, преодолевают сосудистое ремоделирование (восстановление нормального соотношения – толщина сосудистой стен­ки/просвет сосуда), нормализуют нарушенную эндотелиальную функ¬цию.
Первые клинические доказательства антиатеросклеротического действия иАПФ были получены в исследованиях HOPE и EUROPA, что позволяет рекомендовать их для лечения боль¬ных с атеросклеротическим поражением коронар¬ных артерий – больных с различными формами ИБС.
К сожалению, в нашей стране комбинация АК + иАПФ назначается врачами общей практики недостаточно часто. Так, согласно исследованию ПИФАГОР частота назначения комбинации «антагонист кальция плюс ингибитор АПФ» состав¬ляет лишь19% и занимает третье место, уступая комбинации ингибитор АПФ плюс диуретик (32%) и ?–блокатор плюс диуретик (26%).
В то же время комбинация препаратов, используемая в препарате Экватор, имеет ряд преимуществ. Как ингибиторы АПФ, так и антагонисты кальция снижают АД, действуя как вазодилататоры. Оба класса этих антигипертензивных средств также обладают и натрийуретическим действием. При этом механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов кальция кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия данных препаратов при их совместном применении. Кроме того, совместное применение ингибиторов АПФ и антагонистов кальция позволяет нейтрализовать контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность препаратов. Например, ингибиторы АПФ подавляют активность РААС и СНС, активация которых снижает действенность кальциевых антагонистов. В свою очередь, отрицательный баланс натрия, вызываемый последними, усиливает антигипертензивную эффективность ингибиторов АПФ. Поэтому подобная комбинация эффективна даже для лечения рефрактерной АГ.
Снижается вероятность развития побочных эффектов, а именно:
– отека голеней, возникающего на фоне приема дигидропиридинов вследствие дилатации прекапиллярных артериол и повышения внутрикапиллярного гидростатического давления (ингибиторы АПФ, вызывая дилатацию посткапиллярных венул, снижают гидростатическое давление в капиллярах);
– тахикардии, развивающейся как реакция на вазодилатацию (ингибиторы АПФ, подавляя образование ангиотензина II, уменьшают освобождение норадреналина и снижают центральную симпатическую активность).
Все это позволяет считать перспективным применение комбинированного препарата Экватор при АГ, в том числе и у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка, ИБС, атеросклерозом сонных и периферических артерий, метаболическим синдромом и сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности.
Результаты исследования АSCOT–BPLA, в котором участвовали почти 20 тыс. больных АГ, показали высокую эффективность Экватора при гипертонической болезни и ряде других заболеваний, значимое снижение частоты осложнений АГ. Было показано, что использование комбинации дигидропиридиновый антагонист кальция плюс ингибитор АПФ приводит к значительному и достоверно большему по сравнению с комбинацией ?–блокатор плюс диуретик снижению всех без исключения осложнений АГ: инфаркта миокарда и смерти от ИБС, инсульта (фатального и нефатального), общей смертности, развития почечной дисфункции, атеросклероза периферических артерий и новых случаев сахарного диабета.
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование GAMLET было посвящено выяснению антигипертензивной эффективности комбинации амлодипина и лизиноприла. В исследование включались больные 18–65 лет с нелеченной или плохо контролируемой АГ (АД 140–179/ 90–99 мм рт.ст.). Средний возраст больных был 48,6±10 лет. Если АД составляло или превышало 180/110 мм рт.ст., то больные исключались из исследования (и получали соответствующую антигипертензивную терапию). Период исследования состоял из 14–дневного вводного периода (получения плацебо) с последующим 8–не¬дельным активным терапевтическим периодом, когда больных рандомизировали на 3?группы: 1–я группа – 10 мг лизиноприла в сутки; 2–я группа – 5 мг амлодипина в сутки; 3–я группа – комбинация обоих препаратов в тех же дозах. Больные всех трех групп каждое утро от 8 до 9 часов получали две таблетки: 1–я группа – лизиноприл и плацебо, 2–я группа – амлодипин и плацебо, 3–я группа?– лизиноприл и амлодипин.
После проведенной терапии как САД, так и ДАД у всех больных трех групп значительно снизилось. Систолическое давление в группе комбинированной терапии снижалось более выраженно (статистически достоверно) по сравнению с группой монотерапии амлодипином (–20,1±13,6 и –14,7±13,0 мм рт.ст.). Снижение САД в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (–16,8±10,2), однако различия были статистически недостоверны. Различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии, были статистически достоверны (р<0,023). В период максимального эффекта комбинированная терапия была статистически более эффективной (90,1%) по сравнению с группами больных, получавших амлодипин (79,3% при р=0,033) или лизиноприл (75,8% при р=0,008), а также с данными больных, получавших любой вид монотерапии (р=0,009).
Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, хорошо реагировали на прием препаратов, у большинства больных АД нормализовалось или существенно снизилось. Эффективность в группе комбинированной терапии во время ожидаемого максимального эффекта превосходила аналогичные показатели в группах монотерапии. Данное исследование доказало большую эффективность в снижении САД по сравнению с монотерапией. Известно, что САД находится в более тесной связи с развитием различных осложнений, наблюдаемых у больных АГ, нежели ДАД.
В российском исследовании [Давидович И.М., Петричко Т.А , 2006] 42 больных АГ со 2–й степенью повышения АД были разделены на три группы, одна из которых получала монотерапию амлодипином (Нормо­дипином) в среднем 8,9±0,6 мг/сут., другая – монотерапию лизиноприлом (Диротоном) в средней дозе 17,5±1,4 мг/сут., третья – комбинацию Нормодипина (6,8±0,7 мг/сут.) и Диротона (8,7 мг/сут.). Спустя 12 недель комбинированная терапия Нормо­дипином и Диротоном привела к достоверно большему снижению АД, чем в группах больных, получавших монотерапию. При этом у больных, получавших комбинацию препаратов, был больший индекс Е/А и показатели эндотелий–зависимой вазодилатации (ЭЗВД).
В другом исследовании [Остроумова О.Д., Шапош­ник И.И., Ролик Н.Л., 2004] лечение 40 больных с рефрактерной АГ (ранее получавших не менее 3 препаратов) комбинацией Нормодипина (10 мг) и Диротона (20?мг) привело к снижению АД ниже 140/90 мм рт.ст. в 92% случаев. Добавление небольшой дозы гидрохлоротиазида (12,5 мг) привело к нормализации АД у 100% больных.
В исследовании [Вологдина И., Порошина Е., Розов?А., 2009] 70 больных ИБС в сочетании с АГ I–II степени повышения АД были рандомизированы на две группы. Пациенты 1–й группы получали Экватор (10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина) 1 раз в сутки. Пациенты 2–й группы получали лизиноприл (Диротон, «Гедеон Рихтер») в сочетании с амлодипином (Нормодипин, «Гедеон Рихтер») в эквивалентных дозах. Спустя 3 месяца лечения выявлена различная степень снижения АД в обеих группах больных. Так, у больных 1–й группы среднесуточное САД составило 123,9±10,3?мм рт.ст., среднесуточное ДАД – 71,2±7,6?мм?рт.ст., в то время как у больных 2–й группы?– 128,9±10,3 и 78,1±5,3 мм рт.ст. соответственно. У?пациентов обеих групп заметно снизилась вариабельность показателей АД (более выраженная положительная динамика отмечена у больных 1–й группы, р<0,05). У?пациентов 1–й группы выявлена более высокая приверженность к лечению – индекс комплаентности увеличился на 48,8% и составил 84%, в то время как у больных 2–й группы этот показатель увеличился на 28,4% и составил 67%. Качество жизни больных в обеих группах улучшилось: снизился уровень реактивной и личностной тревожности, возросли показатели физического функционирования, ролевого физического функционирования, общего здоровья, жизнеспособности и психического здоровья. Пациенты пожилого и старческого возраста со сниженной интеллектуальной функцией, получающие фиксированную комбинацию препаратов, не испытывают психологического дискомфорта, связанного с ежедневным приемом сразу нескольких препаратов.
Высокие качества комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция были также подтверждены в закончившемся крупном международном исследовании ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension). Медикаментозный режим был следующим: первые 2 месяца одна группа больных получала сочетание иАПФ и антагониста кальция (беназеприл 40?мг и амлодипин 5 мг), другая – беназеприл 40 мг и диуретик гидрохлоротиазид – 12,5 мг). Затем в течение 3 месяцев у одной группы больных доза увеличивалась до 40 мг беназеприла и 10 мг амлодипина, у другой группы больных – до 40 мг беназеприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Исследование было прекращено досрочно через 3 года, так как были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации антагониста кальция с иАПФ. При одинаковом контроле за АД в группе больных, получавших иАПФ и антагонист кальция, был достоверно (на 20%) снижен риск развития сердечно–сосудистых осложнений (первичная конечная точка) по сравнению с группой больных, получавших комбинацию иАПФ и диуретика. Данное исследование еще раз подтверждает целесообразность комбинации иАПФ и антагониста кальция.

Литература
1. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
2. Farsang «Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии»//Гипертония и нефрология, 21М4, 8 (2), 72–78.
3. Staessen JA, Li Y, Thijs L, et al. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: An update including the 2003–2004 secondary prevention trials. Hypertens Res 2005; 28: 385–407.
4. Комитет экспертов ВНОК. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, приложение.
5. Zanchetti A, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized, double–blind, long–term trial. Circulation 2002; 106: 2422–2427.
6. The Task Force on ACE–inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on ACE–inhibitors in cardiovascular disease. Eur Heart J 2004; 25: 1454–1470.
7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure–dependent and independent effects of agents that inhibit the renin–angiotensin system. Journal of Hypertension 2007; 25: 951–958.
8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively–designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–45.
9. Dzau V, Bernstein K, Celermaier D, et al. The relevance of tissue angiotensin–converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl L): 1–20.
10. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a net work meta–analysis. Lancet 2007; 369: 201–207.
11. Jamerson KA, on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension. American College of Cardiology Scientific Sessions; March 31, 2008; Chicago, IL.
12. Jamerson KA, Nwose O, Jean–Louis L, et al. Initial angiotensin–converting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achieves superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension. Am J Hypertens 2004; 17: 495–501