Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в России, так и во всем мире. Это обусловлено ее широкой распространенностью и высоким риском осложнений – ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности.
В России у 40% мужчин и женщин старше 18 лет отмечаются повышенные показатели артериального давления (АД). Наибольшее число больных АГ в старших возрастных группах. Среди молодых людей распространенность АГ ниже, однако чем раньше она развивается, тем существеннее влияет на продолжительность жизни, уменьшая ее. Известно, что ожидаемая продолжительность жизни мужчины, у которого в возрасте 35 лет уровень АД – 120/80 мм рт. ст., составляет 76 лет. В то же время ожидаемая продолжительность жизни 35–летнего мужчины с уровнем АД 150/100 мм рт. ст. составляет всего лишь 55 лет (при отсутствии врачебного вмешательства) [1].
Необходимость снижения повышенного АД опирается на огромную доказательную базу и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Польза от снижения АД до целевых значений подтверждается как результатами проспективных клинических испытаний, так и реальным увеличением продолжительности жизни взрослого населения США и Западной Европы по мере улучшения популяционного контроля АГ. В частности, мета–анализ 61 проспективного и обсервационного исследования (1 млн. пациентов, 12,7 млн. пациенто–лет) показал, что снижение систолического АД (САД) всего на 2 мм рт. ст. обеспечивает снижение риска смерти от ИБС на 7%, а смерти от мозгового инсульта на 10%, снижение же АД на 20/10 мм рт.ст. обеспечивает уменьшение сердечно–сосудистой смертности в 2 раза [2].
Наиболее очевидным барьером для широкого внедрения рациональных стратегий контроля АД в развивающихся странах является высокая стоимость антигипертензивных препаратов. Следует отметить, что речь идет об относительной дороговизне, поскольку в настоящее время имеются достаточно дешевые генерики основных антигипертензивных средств, позволяющих контролировать АД с минимальными затратами. Например, J.F. McFadyen (2007) приводит такие расчеты по основным генерикам: международная стоимость 1 таблетки атенолола (50 мг) – 1,1 цента, нифедипина с замедленным высвобождением (20 мг) – 1,9 цента, гидрохлоротиазида (25 мг) – 0,3 цента, эналаприла (20 мг) – 4,5 цента; соответственно, например, годичные затраты на антигипертензивную терапию с ежедневным приемом гидрохлоротиазида могут составлять всего около 1 доллара (табл. 1). Теоретически это доступно для любой страны мира. Но на практике для значительной части населения многих стран недоступны даже такие препараты. Эксперты уверены, что подобное лечение могут получать все больные АГ даже в самых бедных странах мира, особенно если правительствами будет проведен подсчет экономической выгоды от предупреждения сердечно–сосудистых событий у таких пациентов и сделаны соответствующие выводы [3].
Отметим новый целевой уровень АД для пациентов с ИБС – <130/80 мм рт.ст. [4]. Еще недавно лицам с АГ на фоне ИБС рекомендовалось снижение и поддержание АД на уровне <140/90 мм рт.ст., а при сопутствующем сахарном диабете и почечной недостаточности – 50%. [7–9]. При этом выбор рациональной комбинации препарата может позволить достичь основной цели антигипертензивной терапии, которую позиционируют все современные стандарты, – снижение суммарного сердечно–сосудистого риска [4,10,11].
Несмотря на то, что частота адекватного контроля АД в целом растет, она остается недостаточной, а большинство пациентов с АГ вынуждены принимать два или более АГП, чтобы достичь целевых показателей АД. За последние десятилетия тактика назначения терапии при АГ претерпела существенные изменения, тогда как арсенал гипотензивных препаратов существенно не изменился. В большинстве клинических ситуаций необходимо использовать комбинированную антигипертензивную терапию. При этом препараты назначают не в низких, а в стандартных дозах, обычно используемых в лечении АГ. Основной причиной изменения отношения к раннему назначению комбинированной терапии является доказательство целесообразности быстрого снижения АД и установление более жестких значений целевого АД для групп высокого и очень высокого риска. Более того, современные рекомендации не исключают возможности назначения комбинированной терапии пациентам с низким риском и 1–й степенью АГ.
Начало терапии с комбинации препаратов не только приводит к быстрому снижению АД до целевых значений. Такая тактика сопровождается уменьшением числа визитов, необходимых для достижения целевого АД, повышением приверженности к лечению, уменьшением производимых модификаций лечения, что в конечном итоге повышает его эффективность.
К преимуществам комбинированной терапии относят:
• влияние препаратов различных классов на разные физиологические системы, вовлеченные в регуляцию АД, потенцирование антигипертензивных эффектов за счет синергизма действия;
• доказанное увеличение числа больных, отвечающих на лечение, до 70–80%;
• нейтрализацию контррегуляторных механизмов, направленных на повышение АД;
• уменьшение количества визитов к врачу;
• возможность более быстрой нормализации АД без увеличения количества побочных эффектов;
• частую потребность в быстром и хорошо переносимом снижении АД и/или достижении низких целевых значений АД в группах высокого риска;
• возможность расширения показания для назначения;
• ослабление побочных эффектов, поскольку применяют компоненты в более низких дозах.
Таким образом, комбинированное использование АГП позволяет добиться улучшения эффективности и безопасности лечения, уменьшения его стоимости, частоты приема препаратов, количества посещений врача, времени, необходимого для подбора эффективного режима. Все это значительно повышает приверженность пациента к лечению и таким образом улучшает клинические исходы [12].
Взгляды относительно рациональных комбинаций АГП пересматриваются постоянно. Это связано с окончанием ряда крупных многоцентровых исследований и появлением новых данных доказательной медицины. Так, в 2007 г. в новой редакции Европейских рекомендаций по лечению артериальной гипертензии отмечались существенные изменения в принципах комбинирования АГП, но в конце 2009 г. были опубликованы дополнения к этим рекомендациям, в которых еще более тщательно были выбраны оптимальные комбинации [4,13]. Согласно последним программным документам рациональными считаются следующие сочетания:
• диуретик и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА), или антагонист кальция (АК);
• иАПФ и АК;
• АРА и АК.
Комбинация иАПФ и диуретика многие годы сохраняет актуальность в антигипертензивной терапии и доказывает дополнительные преимущества в новых исследованиях. И в настоящее время сочетанное применение иАПФ и диуретика является одной из самых популярных комбинаций, используемых при лечении АГ.
Эта комбинация позволяет воздействовать на два основных механизма развития гипертонии – натрий–объем и РААС [14]. Вазоактивное гормоноподобное вещество ангиотензин II (AT II) играет важную роль в регуляции АД, функции почек и сердечно–сосудистой системы. Содержание AT II часто выше в тканях (сердце, сосуды, почки), чем в системной циркуляции. Повышение уровней тканевого AT II является признаком артериальной гипертонии, сердечно–сосудистых, цереброваскулярных и почечных заболеваний. AT II образуется с участием АПФ – металлопротеиназы с содержанием цинка, регулирующего баланс между вазоконстрикцией и задержкой натрия, индуцированными AT II, с одной стороны, и вазодилатацией и натрийуретическими свойствами, характерными для брадикинина, с другой стороны. АПФ играет ключевую роль в формировании артериальной гипертонии и индуцируется почти во всех экспериментальных моделях (перегрузка объемом; атеросклеротические бляшки; инфаркт миокарда; ремоделирование после инфаркта; сердечная недостаточность, старость), блокада системы ренин–ангиотензин (РАС) является универсальной стратегией лечения АГ.
Фармакологическое действие иАПФ преимущественно связано с блокадой образования AT II. Кроме этого, происходит повышение содержания брадикинина, особенно в тканях. Как ингибирование образования AT II, так и повышение содержания брадикинина сопряжены с благотворными эффектами иАПФ. Ингибиторы АПФ являются менее специфичными в блокаде AT II по сравнению с блокаторами рецепторов к AT1, однако они также оказывают профилактическое действие в отношении сердечно–сосудистых заболеваний вследствие повышения биодоступности брадикинина. Последнее как бы компенсирует неполную блокаду AT II. С фармакологической точки зрения константа Михаэлиса для инактивации брадикинина и образования AT II такова, что блокирование АПФ неизменно ведет к снижению содержания AT II и повышению содержания брадикинина. В настоящее время для иАПФ характерны не только высокая эффективность при различных кардиоваскулярных заболеваниях – уменьшение заболеваемости и смертности при инфаркте миокарда (ИМ), сердечной недостаточности, ИБС, инсульте, сахарном диабете, диабетической и недиабетической нефропатии, но и благоприятный профиль безопасности и переносимости [15,16].
Ингибиторы АПФ обладают рядом эффектов, которые связаны не столько со снижением АД, сколько с уменьшением риска возникновения ассоциированных с гипертонией осложнений. На фоне терапии этими веществами происходит регресс гипертрофии левого желудочка, восстановление нарушенной геометрии мелких артериол, в том числе в сердце и головном мозге, наблюдается нефропротективное действие (как при диабетической, так и при недиабетической нефропатии) [16]. Следует отметить, что иАПФ значительно различаются между собой по своей химической структуре, мощности, биодоступности, продолжительности действия, распределению, выведению и сродству к тканевому АПФ. Эналаприл является одним из наиболее изученных иАПФ, и выводы о высокой эффективности и благоприятном профиле безопасности относятся к нему в полной мере.
Использование диуретиков является наиболее доступным способом профилактики развития сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ. Индапамид обычно включается в класс диуретиков, учитывая тот факт, что его назначение в высоких дозах вызывает натрийурез и диурез. Однако в дозах, используемых при АГ (0,625–2,5 мг/сут.), он действует прежде всего как артериальный вазодилататор. Гипотензивное действие индапамида выражено больше, чем у других представителей этой группы. В дозе 2,5 мг/сут. он снижает систолическое АД в среднем на 9–33 мм рт.ст., а диастолическое – на 3–23 мм рт.ст. [17].
В отличие от гидрохлоротиазида индапамид оказывает антигипертензивное действие у больных как с нормальной функцией почек, так и при различных стадиях почечной недостаточности. Наряду с этим индапамид вызывает регресс гипертрофии ЛЖ, улучшает качество жизни пациентов с АГ, оказывает минимальное влияние на содержание калия, мочевой кислоты, глюкозы, липидный профиль. Индапамид не нарушает чувствительности периферических тканей к инсулину и является безопасным препаратом для лечения АГ у пациентов с сахарным диабетом. В отличие от других тиазидных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов.
Рассматривая вопрос комбинированной терапии АГ, следует учитывать существование различных подходов к ее проведению: использование нефиксированных (пациент принимает комбинацию таблеток, в каждую из которых входит лишь одно действующее вещество) и фиксированных комбинаций (пациент принимает таблетку, в состав которой входят несколько действующих веществ). Фиксированные комбинации, в свою очередь, подразделяются на низкодозовые (сочетание половинных дозировок АГП; например, ингибитора АПФ и тиазидного диуретика) и полнодозовые (сочетание полных дозировок АГП) [18–20]. Наряду с преимуществами применения фиксированных комбинаций существуют и некоторые недостатки. Например, врач не может варьировать дозы каждого входящего в комбинацию препарата, что затрудняет лечение, особенно при появлении побочных эффектов, четко связанных с одним из входящих в комбинацию компонентов [21]. В связи с этим особый интерес представляет применение нефиксированных комбинаций, содержащих два препарата в одном блистере, что позволит при необходимости варьировать дозы каждого из них.
Наиболее популярной в России является комбинация иАПФ и диуретика. Как показывают результаты исследования ПИФАГОР, почти треть врачей в России отдают предпочтение сочетанию именно этих препаратов [22,23]. Возможно, именно эти два класса препаратов обеспечивают контроль практически всех механизмов повышения АД. Именно с применением комбинации иАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов (координатор – проф. Ю.Н. Беленков). Этот проект состоял из двух многоцентровых исследований – ЭПИГРАФ–1 и ЭПИГРАФ–2 [24,25]. Проект знаменателен тем, что он способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс («Hemofarm», Сербия), содержащей два препарата в одном блистере – эналаприл и индапамид, что позволяет при необходимости менять их дозировки и соотнести время приема с циркадным ритмом АД, иметь 2 препарата в одной упаковке, а не пользоваться двумя отдельными.
Препарат выпускается в трех формах: Энзикс – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида; Энзикс ДУО – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла; Энзикс ДУО форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла. Различные дозировки позволяют корригировать терапию в зависимости от степени тяжести и риска АГ, переносимости лекарственных препаратов.
Выбор действующих веществ не был случайным. В настоящее время очень важное значение придается не только гипотензивной эффективности препаратов, но и их метаболическим эффектам [26]. Компоненты препарата Энзикс в этом отношении не вызывают опасений. Эналаприл, как уже упоминалось, является метаболически нейтральным, а индапамид не вызывает гипокалиемии, изменений в углеводном и липидном профилях, уровне мочевой кислоты [27,28]. Индапамид, помимо умеренного мочегонного эффекта, оказывает вазодилатирующее действие за счет снижения содержания натрия в стенке артерий, регулирования поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также повышения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии [29]. Таким образом, индапамид, оказывая более выраженное по сравнению с другими диуретиками прямое действие на сосуды, влияет на эндотелиальную функцию. Оказывает антиоксидантное действие, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение [30].
Созданию препарата Энзикс во многом способствовали результаты многоцентрового исследования ЭПИГРАФ, в котором принимали участие врачи 38 поликлиник из 17 городов России [25]. Всего в исследование были включены 550 больных АГ 2–3–й степени (исходное САД >160 мм рт. ст.), причем среди них были пациенты не только с эссенциальной, но и симптоматической АГ. Особенностью данного исследования явилось то, что уже в начале лечения больным назначали комбинацию эналаприла и индапамида. Причем если доза индапамида была постоянной – 2,5 мг, то доза эналаприла варьировалась в зависимости от исходного уровня АД. Вместе с тем врачи имели возможность корректировать дозы в зависимости от достижения целевого уровня АД в течение 14 нед. Средняя доза эналаприла в исследовании составила 15,2 мг. В результате терапии больных АГ дифференцированными дозами эналаприла и индапамида удалось достичь существенного снижения как САД, так и ДАД. При этом у 70% пациентов удалось достичь целевого уровня АД, несмотря на его весьма высокий исходный уровень. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,1% больных, причем у 5,4% они были обусловлены чрезмерным снижением АД, что может быть устранено при более аккуратном подборе дозировок препаратов. Главный вывод исследования состоит в том, что эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависят от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная АГ или вторичная АГ почечного генеза).
Результаты исследования ЭПИГРАФ позволили отработать наиболее эффективные дозы эналаприла и индапамида для больных АГ различной степени, что стало основой для создания трех видов препарата Энзикс: Энзикс – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (однократный прием утром) для больных АГ 1 степени; Энзикс Дуо – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 10 мг эналаприла (вечером) для больных АГ 2 степени; Энзикс Дуо форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 20 мг эналаприла (вечером).
Эффективность и безопасность препарата Энзикс оценивали в исследовании ЭПИГРАФ–2, которое по дизайну являлось сравнительным рандомизированным многоцентровым, включавшим 9 центров в России и 1 – в Сербии [21,25]. Всего в исследование были включены 313 больных, рандомизированных в две группы. В группу препарата ЭНЗИКС вошли 211 пациентов, в группу контроля – 102. В контрольной группе проводили лечение другими классами АГП (кроме ингибиторов АПФ и диуретиков). Общая длительность терапии составила 14 нед.
При анализе числа больных, у которых в результате лечения нормализировался уровень АД, некоторые преимущества имела группа пациентов, получавших Энзикс (72,5%), по сравнению с группой контроля (66,7%). И это несмотря на то, что САД в основной группе было исходно на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в контрольной. Если суммировать общее число больных, положительно отреагировавших на лечение (число пациентов с нормализацией АД или снижением САД на >20 мм рт.ст. от исходного уровня), то к концу лечения оно достигло 82,4% в среднем по группе, принимавшей Энзикс, причем среди пациентов АГ 1 степени эта величина составляла 89,8%, а у больных АГ 2 степени – 77,2%.
В недавнем исследовании, проведенном на Украине, изучалось влияние длительной терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) на суточный профиль АД и параметры ремоделирования ЛЖ, его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ [31]. В исследование были включены 40 пациентов (средний возраст 53,2±4,9 года) с АГ 1 и 2 степени и давностью заболевания 8,5±2,3 года. Длительность терапии составила 6 мес. Титрование и повышение дозы проводили при необходимости на 2 и 4–й неделе исследования до достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.).
Выполняли суточное мониторирование АД, эхокардиографию с расчетом массы миокарда и определением диастолической функции ЛЖ, оценивали качество жизни. Результаты показали, что у больных АГ длительный прием комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс, Энзикс Дуо) значительно улучшает показатели величины и скорости утреннего подъема АД и позитивно влияет на вариабельность АД. Длительный прием данной комбинации приводил к снижению индекса массы и относительной толщины миокарда ЛЖ на 14,1% (р<0,01) и 8,5% (р<0,05) соответственно. Показатель диастолического кровенаполнения (Е/А) увеличился на фоне лечения на 29,5% (р<0,001). В конце исследования наблюдали достоверное улучшение показателей физического самочувствия, работоспособности, психологических способностей и степени выраженности негативного психологического самочувствия, а также способности к социальным контактам больных со стабильной АГ. Ни в одном случае не потребовалось отмены препарата из–за побочных эффектов. Полученные данные свидетельствуют о том, что длительный прием нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) оказывает отчетливый антигипертензивный эффект, приводит к обратному развитию ремоделирования ЛЖ и улучшению его диастолической функции, улучшению качества жизни наряду с хорошим профилем безопасности и переносимости.
Исследовательским коллективом НИИ кардиологии имени А.Л. Мясникова (Москва) проведено сравнение клинической эффективности комбинированного лечения эналаприлом и индапамидом в одном блистере (препарат Энзикс) и обычного лечения эналаприлом и индапамидом пациентов с АГ, а также оценка приверженности терапии при двух режимах лечения в амбулаторных условиях [32]. В исследование были включены 60 больных АГ. Пациенты первой группы получали эналаприл и индапамид в виде нефиксированной комбинации в одном блистере, второй группы – эналаприл (10 или 20 мг) и индапамид (2,5 мг) в свободной комбинации. Титрование и увеличение дозы для достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.) в обеих группах проводились при необходимости на 2 и 4–й неделях исследования. Оценивались эффективность терапии, приверженность пациентов к лечению с помощью теста Мориски–Грина. Комбинация эналаприла и индапамида в виде нефиксированной комбинации показала отчетливый и стойкий гипотензивный эффект у больных АГ как в период подбора дозы, так и при длительном амбулаторном применении. При использовании свободной комбинации эналаприла и индапамида отмечено эффективное снижение АД лишь в период подбора дозы, однако при длительном приеме отмечено «ускользание» гипотензивного эффекта. Длительный прием эналаприла и индапамида в виде нефиксированной комбинации продемонстрировал достоверно лучшую комплаентность по сравнению со свободной комбинацией данных препаратов.
В заключение отметим, что, выбирая гипотензивную терапию, врач основывается на эффективности, безопасности и удобстве предлагаемого пациенту лечения. Эти критерии включают в том числе степень снижения общего сердечно–сосудистого риска, риска поражения органов–мишеней и развития метаболических нарушений под влиянием гипотензивной терапии. Нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида в одном блистере (Энзикс, Энзикс Дуо и Энзикс Дуо Форте), доказавшая свою эффективность и хорошую переносимость, обеспечивает бoльшую гибкость назначения, возможность использования различных дозировок входящих в его состав препаратов уже на старте лечения и удобство титрования доз при необходимости усиления антигипертензивного эффекта и может быть рекомендована для широкого использования в практике лечения АГ.
Литература
1. Дзяк Г.В., Ханюков А. А., Люлька Ю. П., Писаревская О. В., Актуальные вопросы антигипертензивной терапии. Рациональный выбор препаратов: ингибиторы АПФ, диуретики, комбинированные препараты Укр. Мед. Часопис, №1 (69) I–II, 2009 г.. http://www.umj.com.ua/article/magazine/69
2. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Prospective Studies Collaboration. Agespecific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta–analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903–13.
3. Medicine Review 2009; 4 (09): 6–11.
4. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology (2007) 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens., 25(6): 1105–1187.
5. Mancia G., Laurent S., Agabiti–Rosei E. et al. (2009) Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J. Hypertens., Oct. 15 [Epub ahead of print].
6. Карпов Ю.А. (2005) Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и выбор терапии. Кардиология, 12: 93–98.
7. Strocchi E., Bossini A., Ranieri G., Filitti V. (1991) Efficacy and tolerability of enalapril (20 mg)/hydrochlorothiazide (12.5 mg) combination therapy in essential hypertension. Clin. Ther., 13(6): 737–746.
8. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. (1998) Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care, 21(4): 597–603.
9. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002) Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288(23): 2981–2997.
10. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper–DeHoff R.M. et al.; INVEST Investigators (2003) A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA, 290(21): 2805–2816.
11. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators (2005) Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 366(9489): 895–906.
12. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003) Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension, 42(6): 1206–1252.
13. Whitworth J.A.; World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group (2003) 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J. Hypertens., 21(11): 1983–1992.
14. Джаиани Н.А., Жиров И.В. Комбинированная антигипертензивная фармакотерапия: что мы можем сделать для контроля артериального давления. РМЖ, 2005 г, том 13, № 11 , С. 741–747.
15. Mancia G., Laurent S., Agabiti–Rosei E. et al. (2009) Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J. Hypertens., Oct. 15 [Epub ahead of print].
16. Фофанова Т.В., Агеев Ф.Т. Ингибиторы АПФ плюс низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии. Сердце 2004; №3; С.99–103.
17. Vakili B., Okin P., Devereux R. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am Heart J. 2001; 141; 334–341.
18. Ратова Л.Г., Чазова И.Е. Нефропротективный эффект антигипертензивной терапии: исследование ИРИС. Consilium Medicum 2004; Приложение, выпуск 2; 3–7.
19. Преображенский Д.В., Сидоренков Б.А., Маренич А.В., Шатунова И.М. Диуретики в лечении артериальной гипертензии. Consilium Provisorum 2002; 1; 30–34.
20. Бойцов С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно–сосудистыз осложнений и патогенеза. Consilium Medicum 2004; Приложение, выпуск 2; 23–26.
21. Кобалава Ж.Д., Ефремовцева М.А. Комбинированная антигипертензивная терапия первой линии как стратегия успешного контроля артериальной гипертонии. Кардиология 2005;8:54–58.
22. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. В кн.: Руководство по артериальной гипертензии. Под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. М: Медиа–Медика 2005;655–676.
23. Небиеридзе Д.В. (2006) Комбинированная терапия артериальной гипертензии: современные подходы. Фарматека, 3(118), репринт, 3 с.
24. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. Аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Первое российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии. Качественная клиническая практика №3 2002 г. стр.47.53
25. Белоусов Ю.Б., Шляхто Е.В., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. и др. Результаты национального фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией – ПИФАГОР II // Качественная клиническая практика 2004. № 1, C. 1–26.
26. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. От имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл плюс индапамид в лечении стабильной артериальной гипертонии: оценка эффективности и безопасности рациональной комбинированной фармакотерапии (Эпиграф). Первые результаты Российского многоцентрового исследования. Сердце. (4): 159–64.
27. Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ–2. Эналаприл плюс индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности рациональной фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ–2. Сердце. 2005; 4 (5): 277–86.
28. Kaplan N.M. (1998) Clinical Hypertension (With a chapter by Ellin Lieberman), 7th ed. Williams&Wilkins, Baltimore, USA. . Hansson L., Hedner T. (2000) Hypertension Manual. Layout Bohlin Production AB, 128 p.
29. Harrower A.D., McFarlane G., Donnelly T., Gray C.E. (1985) Effect of indapamide on blood pressure and glucose tolerance in non–insulin–dependent diabetes. Hypertension, 7(6 Pt 2): II161– II163.
30. Weidmann P. (2001) Metabolic profile of indapamide sustained–release in patients with hypertension: data from three randomised double–blind studies. Drug Saf., 24(15): 1155–1165.
31. Mironneau J. (1988) Indapamide–induced inhibition of calcium movement in smooth muscles. Am. J. Med., 84(1B): 10–14.
32. Schini V.B., Dewey J., Vanhoutte P.M. (1990) Effects of indapamide on endothelium–dependent relaxations in isolated canine femoral arteries. Am. J. Cardiol., 65: 6H–10H.
33. Беловол А.Н., Князькова И.И., Цыганков А. И., Рожлапа Л. О., Толкачева И. А., Герасименко Ж. М.. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: оценка эффективности лечения и качества жизни. Укр. Мед. Часопис, №3(71) V – VI, 2009 г.. http://www.umj.com.ua/article/magazine/69
34. Фофанова Т. В., Плисюк А. В., Смирнова М. Д., Патрушева И. Ф., Кадушина Е. Б., Агеев Ф. Т., Оценка эффективности лечения и приверженности к терапии комбинированного препарата Энзикс и свободной комбинации эналаприла и индапамида у больных с артериальной гипертонией в амбулаторных условиях. Журнал «Сердце», 2008г., №5.
Многие компании сейчс предлагают регистрацию предприятий в Смоленске, но доверять можно лишь не многим. Я например, могу порекомендовать вам компанию занимающуюся регистрацией ООО и т.д. Сайт компании: http://www.smolbc.ru/
Опубликовано в категории: 
Метки: