Введение
В последнее десятилетие клопидогрел стал одним из наиболее часто используемых врачами–кардиологами Западной Европы и Америки антитромботических препаратов. В целом ряде исследований была доказана высокая эффективность клопидогрела при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда (ИМ). Кроме того, клопидогрел существенно улучшил отдаленные результаты чрескожной коронарной ангиопластики и стентирования венечных сосудов. Наконец, накоплен положительный опыт применения этого препарата при заболеваниях, обусловленных атеросклерозом других локализаций (в частности, у пациентов с острой или хронической ишемией головного мозга, перемежающей хромотой и т.д.). В то же время можно с сожалением констатировать, что в нашей стране клопидогрел используется недостаточно широко, результаты его применения зачастую далеки от оптимальных, а для многих российских пациентов этот препарат в силу различных причин оказывается недоступным. Сложив­шаяся ситуация обусловлена не только наличием нерешенных концептуальных вопросов (к числу которых относится прежде всего отсутствие единого мнения о наиболее эффективных дозировках клопидогрела и оптимальной продолжительности его назначения), проблемой резистентности к антитромботической терапии и экономическими факторами, но также во многом связана с недостаточной осведомленностью практикующих врачей о результатах использования этого препарата при различных заболеваниях сердечно–сосудистой системы.
Прежде чем приступить к рассмотрению проблем, возникающих при практическом применении клопидогрела, следует дать краткую характеристику этому препарату. Клопидогрел является производным тиенопиридина. Он селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецепторами на тромбоците, препятствует активации гликопротеинового рецепторного комплекса IIb/IIIa под действием АДФ и других агентов и таким образом снижает агрегационную способность тромбоцитов. Клопидогрел необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами к АДФ [1]. Соответственно, тромбоциты, подвергшиеся воздействию клопидогрела, остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего срока их жизни (7–10 дней).
Клопидогрел фармакологически неактивен. Его активный метаболит представляет собой тиольное производное, которое образуется путем двухэтапного окисления клопидогрела в гепатоцитах [2] и затем быстро связывается с тромбоцитарными P2Y12 аденозиновыми рецепторами. В превращении клопидогрела в активный метаболит участвуют различные печеночные изоферменты микросомального окисления (главным образом – цитохром CYP2C19). Как показали недавно проведенные исследования, генетический полиморфизм изофермента CYP2C19 может в определенной степени влиять на эффективность клопидогрела, однако выраженность такого влияния и его клиническое значение требуют дальнейшего изучения [3].
Значительное торможение тромбоцитарной агрегации наступает через 2 часа после приема препарата. Ингибирующий эффект в отношении тромбоцитов постепено усиливается и достигает максимума на 3–7–й день лечения [4]. При длительном (1 год и более) приеме клопидогрела его антиагрегантное действие не ослабевает [5,6]. При прекращении лечения агрегационная способность тромбоцитов постепенно возрастает и возвращается к исходному уровню в среднем через 7 дней после приема последней дозы клопидогрела [1]. Синдром отмены при прекращении терапии клопидогрелом не возникает [7].
Клопидогрел при ИМ с подъемом сегмента ST и остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST
В целом ряде обсервационных и проспективных контролируемых исследований установлено, что при ИМ с подъемом сегмента ST клопидогрел, назначенный в первые часы заболевания, уменьшает количество ишемических осложнений и увеличивает выживаемость. Причем эффект препарата не зависел от того, проводились или нет реваскуляризирующие процедуры (системный тромболизис или чрескожные коронарные вмешательства) [8–12].
В многоцентровое клиническое испытание COMMIT–CCS–2 (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) были включены 45 852 пациента, госпитализированные с предварительным диагнозом ИМ (у 93% больных отмечался подъем сегмента ST или полная блокада левой ножки пучка Гиса). В первые 24 часа после начала заболевания назначалась терапия клопидогрелом 75 мг/сут. или плацебо; все пациенты также получали АСК в дозе 162 мг в сутки. В группах клопидогрела и плацебо частота комбинированной конечной точки (смерть + повторный ИМ + инсульт) составила соответственно 9,2 и 10,1%, (отн. риск 0,91; p=0,002). В группе клопидогрела также наблюдалось достоверное снижение общей смертности по сравнению с контрольной группой (соот¬ветственно 7,5 и 8,1%; р=0,03) без повышения риска кровотечений [13].
В исследование CLARITY–TIMI–28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy–Thrombolysis in Myocar­dial Infarction – 28) был включен 3491 больной ИМ с подъемом сегмента ST. Участникам исследования случайным образом назначалась терапия клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая 75 мг/сут. в течение 4 недель) или плацебо. Все пациенты получали АСК, тромболитическую терапию и при необходимости – гепарин. Кроме того, участникам исследования выполнялась коронарная ангиография через 48–192 часа после начала исследования. В группе клопидогрела первичная конечная точка (окклюзия ин¬фаркт–свя¬занной артерии + смерть + повторный ИМ до ангиографии) наблюдалась в 15%, а в группе плацебо – в 21,7% случаев (отн. риск 0,64; p<0,001, снижение абсолютного риска 6,7%). В течение первых 30 дней терапия клопидогрелом по сравнению с плацебо уменьшала риск развития первичного исхода на 20% (11,6% против 14,1%, р=0,03) при сравнимой частоте геморрагических осложнений [14]. В крупном многоцентровом исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) [15] участвовали 12 562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Пациентам случайным образом назначалась терапия клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая доза 75 мг в сутки в течение 3–12 месяцев) или плацебо; все участники исследования принимали АСК. Терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК) снизила риск развития первичных комбинированных конечных точек (сердечно–сосудистая смерть + ИМ + инсульт и сердечно–сосудистая смерть + ИМ + инсульт + рефрактерная ишемия миокарда) на 20% по сравнению с монотерапией АСК [16]. В заключение следует отметить, что согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов 2007 года [17] и Рекомендациям ВНОК 2006 года [18] клопидогрел в дозе 75 мг в сутки в течение 12 месяцев показан всем пациентам, перенесшим острый коронарный синдром без подъема сегмента ST и не имеющим высокого риска кровотечений, вне зависимости от того, проводились или нет реваскуляризирующие вмешательства в остром периоде заболевания. В соответствии с рекомендациями ВНОК 2007 года [19] комбинированная терапия клопидогрелом в дозе 75 мг в сутки АСК у больных ИМ с подъемом сегмента ST должна проводиться не менее 4 недель (желательно – в течение 12 месяцев) от начала заболевания вне зависимости от проведенного лечения в остром периоде. У пациентов, плохо отвечающих на клопидогрел, применение препарата в поддерживающей дозе 150 мг в сутки может обеспечить более выраженное антиагрегантное действие [20]. Клопидогрел при плановых и экстренных чрескожных реваскуляризующих вмешательствах В других контролируемых исследованиях было продемонстрировано существенное улучшение кратко– и долгосрочных исходов экстренной коронарной реваскуляризации у пациентов с острыми коронарными синдромами [10]. Так, положительный эффект клопидогрела был отмечен у больных ИМ с подъемом сегмента ST, которым было выполнено ЧТКА и стентирование коронарной артерии [21]. В рандомизированном многоцентровом исследованим PCI–CLARITY (фрагмент более крупного исследования CLARITY–TIMI–28), были проанализированы исходы заболевания у 1863 пациентов после тромболитической терапии по поводу ИМ с подъемом сегмента ST. Одновременно с тромболизисом случайным образом назначался клопидогрел или плацебо; все пациенты также получали АСК. Коро­нарная ангиография выполнялась на 2–8–е сутки (в среднем – через 3,5 дня) после включения в исследование. Предварительная терапия клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая доза 75 мг в сутки) достоверно снижала частоту первичной комбинированной конечной точки (сердечно–сосудистая смертность + рецидивирующий ИМ + ишемический инсульт) с момента проведения ЧТКА до 30–го дня после рандомизации (отношение рисков 0,54; р=0,008). Кроме того, лечение клопидогрелом ассоциировалось с меньшей частотой возникновения ИМ и инсультов до ЧТКА (отношение рисков 0,62; р=0,03). В целом терапия клопидогрелом по сравнению с плацебо значительно снижала частоту сердечно–сосудистой смертности, ИМ и инсультов в течение первых 30 дней с момента рандомизации (отношение рисков 0,59; p=0,001; число пациентов необходимое для предотвращения одного исхода = 23). Частота больших и малых кровотечений на фоне комбинированного лечения и монотерапии АСК оказалась сравнимой (2 и 1,9%; р>0,99) [22].
В исследование PCI–CURE были включены 2658 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Все пациенты получали АСК. Частота первичной конечной точки (сердечно–сосудистой смерти, ИМ и потребности в повторной экстренной ангиопластике в течение первых 30 дней после ЧТКА) составила 4,5% в группе комбинированной терапии и 6,4% в группе пациентов, получавших только ацетилсалиловую кислоту (относительный риск 0,70; p=0,03). Длительное (в течение 12 месяцев) применение клопидогрела после ЧТКА привело к снижению относительного риска смерти и ИМ на 25% (соответственно р=0,03 и p=0,047) [23].
Эффективность клопидогрела при плановых (elective) реваскуляризирующих вмешательствах у больных хронической ИБС была изучена в многоцентровом клиническом испытании CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation). В него вошли 2116 пациентов, нуждавшихся в проведении плановой коронарной реваскуляризации и получавших АСК. За 3–24 часа до ЧТКА пациентам случайным образом назначалcя клопидогрел 300 мг или плацебо. После вмешательства все пациенты получали клопидогрел 75 мг в сутки в течение 28 дней. Затем участники основной группы продолжали прием препарата в течение 12 месяцев после вмешательства, а пациенты контрольной группы принимали плацебо. Частота первичной комбинированной конечной точки (общая смертность + ИМ + инсульт) на фоне терапии клопидогрелом в течение года снижалась на 26,9% (снижение абсолютного риска на 3%; р=0,02). В целом по выборке прием клопидогрела перед реваскуляризацией снижал комбинированный риск смерти, ИМ или экстренной повторной реваскуляризации целевой коронарной артерии в течение первых 28 дней исследования на 18,5% (статистически недостоверно) Однако у лиц, получивших клопидогрел за 6 и более часов до ЧТКА и стентирования, уменьшение частоты развития указанных событий почти достигало уровня статистической значимости (снижение риска на 38,6%; р = 0,051) [24].
Результаты указанных исследований, а также ряда других клинических испытаний легли в основу Рекомендаций Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца по чрескожным коронарным инвазивным вмешательствам 2005 года [25] (которые затем были воспроизведены в Дополне­нии к указанным рекомендациям 2007 года [26]), а также в Рекомендациях Европейского кардиоло­гического общества по чрескожным коронарным вмешательствам 2005 года [27] и в опубликованных в 2010 году Рекомендациях по миокардиальной реваскуляризации [28]. Согласно указанным рекомендациям в случае плановой реваскуляризации клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг должен быть принят не менее чем за 6 часов (в идеале – за 24 часа) до процедуры. Если это невозможно, то нагрузочная доза 600 мг должна быть принята не менее чем за 2 часа до вмешательства [27]. Однако вопрос об оптимальной нагрузочной дозе до конца не решен. Многие авторы указывают, что стандартная нагрузочная доза клопидогрела (300 мг) не вызывает существенного дополнительного угнетения агрегационной способности тромбоцитов у больных стабильной ИБС, ранее получавших АСК [29–31]. В то же время увеличение нагрузочной дозы клопидогрела до 600–900 мг позволяет значимо подавить агрегацию тромбоцитов [32] (в том числе у лиц, ранее длительно принимавших клопидогрел [33]) и достоверно снижает частоту неблагоприятных коронарных событий после инвазивных процедур [34–38]. Эти данные нашли частичное отражение в Европейских рекомендациях 2010 года, которые предписывают возможно более раннее назначение клопидогрела в нагрузочной дозе 600 мг перед экстренной реваскуляризацией при ИМ с подъемом сегмента ST и при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST рекомендуется [28]. Однако окончательно этот вопрос, по–видимому, будет разрешен после публикации результатов текущих клинических испытаний (в частности, исследований CURRENT–OASIS–7 [39] и CIPAMI [40]).
В соответствии с международными рекомендациями после имплантации металлического (непокрытого) стента следует продолжать прием клопидогрела в дозе 75 мг в сут. в сочетании с АСК в течение месяца (желательно – в течение 12 месяцев) после процедуры. Если пациенту был имплантирован стент с лекарственным покрытием, то клопидогрел в дозе 75 мг в сут. (вместе с АСК) следует принимать в течение 12 месяцев. [25,26,28]. Однако вопрос об оптимальной поддерживающей дозе клопидогрела после реваскуляризации также остается открытым. По данным ряда краткосрочных исследований, прием препарата в дозе 150 мг/сут. обеспечивает лучший антиагрегантный эффект по сравнению с его стандартной поддерживающей дозировкой 75 мг/сут. (в том числе у пациентов с доказанной резистентностью к препарату) [41–42]) а также предотвращает тромбозы стента и развитие сердечно–сосудистых событий [43].
Предметом дискуссии является и проблема оптимальной продолжительности приема клопидогрела после ангиопластики и стентирования венечных артерий. Так, по данным некоторых авторов, более продолжительный (чем рекомендуется) прием клопидогрела может уменьшить частоту сердечно–сосудистых событий и смертность в отдаленном периоде после имплантации металлических стентов [44] и стентов с лекарственным покрытием [45]. Однако в более поздних исследованиях преимущества применения двойной антитромботической терапии более 12 месяцев после имплантации сиентов с лекарственным покрытием не получили подтверждения [46,47]. По мнению некоторых авторов, оптимальная длительность терапии клопидогрелом находится в пределах от 6 до 12 месяцев после стентирования [48] и должна быть определена в дополнительных рандомизированных проспективных исследованиях.
Применение клопидогрела
для вторичной профилактики
сердечно–сосудистых событий
у пациентов с сосудистым
атеросклерозом различной
локализации
В исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) было показано, что у больных с тяжелым атеросклеротическим поражением артерий (облитерирующий атеросклероз сосудов ног или недавно перенесенный инфаркт миокарда или недавний инсульт) длительная монотерапия клопидогрелом снижает риск развития комбинированной конечной точки (сердечно–сосудистая смерть + ИМ + инсульт) на 8,7% (р=0,043) по сравнению с приемом АСК [49]. По данным исследования CHARISMA (Clopido­grel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) двойная антитромботическая терапия снижает смертность в группе больных, перенесших ИМ, инсульт или страдающих атеросклерозом сосудов ног, однако повышает риск смерти у бессимптомных пациентов с факторами риска атеротромбоза [50,51].
Проведенные исследования показали, что клопидогрел не менее эффективно, чем АСК, предотвращает развитие повторных ишемических инсультов у пациентов с высоким сосудистым риском [52]. Согласно другим данным клопидогрел (в виде монотерапии) более эффективен в плане профилактики повторных нарушений мозгового кровообращения, чем АСК, однако существенно уступает комбинированной терапии АСК и дипиридамолом [53,54]. Наконец, было доказано, что клопидогрел предотвращает возникновение сосудистых событий у больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей и перемежающей хромотой [55,56].
Геморрагические осложнения
Как показали проведенные исследования, при монотерапии клопидогрелом частота кровотечений составляет 0,52% [57]. На фоне двойной антитромботической терапии (клопидогрел + АСК) тяжелые кровотечения развиваются в 1,6–1,7% случаев [58,59]. Риск геморрагических осложнений возрастает при длительном применении клопидогрела и при его сочетании с антикоагулянтами непрямого действия [60,61]. Для уменьшения риска кровотечений рекомендуется по мере возможности избегать длительного использования клопидогрела (особенно в сочетании с иными антитромботиками).
Резистентность к клопидогрелу
У некоторых пациентов повышенная активность тромбоцитов сохраняется, несмотря на прием клопидогрела как в виде монотерапии, так и в сочетании с АСК. Как показывают обсервационные исследования, неоп­тимальное антиагрегантное действие монотерапии клопидогрелом у больных ИБС отмечается в 15–30% случаев (в среднем у 21% пациентов) [5,62]. Наиболее часто неадекватная реакция на клопидогрел отмечается при сахарном диабете 2 типа [63]. Резистентность к двойной антиагрегантной терапии (клопидогрел + АСК) встречается реже (примерно в 6% случаев [64]).
Особую остроту проблема резистентности к лечению приобретает у пациентов, перенесших ангиопластику и стентирование коронарных артерий. Показано, что низкая реакция на клопидогрел ассоциируется с повышенным риском острого и подострого тромбоза стента в ранние (первые 30 суток) и поздние сроки после вмешательства, а также с увеличением сердечно–сосудистой смертности [64–66]. В качестве возможных причин резистентности к клопидогрелу указываются применение недостаточных доз препарата, лекарственные взаимодействия [67], а также генетически детерминированные различия активности циклооксигеназы, рецепторного аппарата тромбоцитов и печеночных ферментов микросомального окисления, ответственных за выведение препарата из организма [68,69].
В настоящее время отсутствуют рекомендации по преодолению резистентности к антитромботической терапии, базирующиеся на результатах контролируемых исследований. В качестве профилактической меры чаще всего предлагается использование повышенной нагрузочной дозы клопидогрела перед инвазивным вмешательством1 [62,70]. Другие исследователи для преодоления резистентности рекомендуют повысить поддерживающую дозу клопидогрела c 75 до 150 мг в сутки [73,74].
Фармакоэкономические аспекты
Известно, что тщательное соблюдение международных рекомендаций по медикаментозной терапии у больных ИБС ассоциируется с более благоприятным течением заболевания и лучшим прогнозом [75]. Однако в реальности даже в странах Европы оптимальную терапию получают менее половины нуждающихся в ней пациентов [76]. Существенным фактором, влияющим на доступность лечения, является его высокая стоимость. Одним из способов решения этой проблемы является производство генерических лекарственных средств. В последние годы генерические препараты клопидогрела были созданы и апробированы во многих странах [77–80]. Недавно на отечественном фармацевтическом рынке появился препарат Листаб 75 производства компании Сотекс. Активная субстанция производится компанией Replekpharm AD (Скопье, Македония) в соответствии со стандартами GMP [81]. Биоэквивалентность Листаба 75 оригинальному клопидогрелу была доказана в двух небольших (24 и 40 пациентов соответственно) рандомизированных одноцентровых перекрестных клинических испытаниях, проведенных в Румынии [82] и Македонии [83]. В ходе второго исследования были также доказаны высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность Листаба 75 у больных в остром периоде ИМ. Таким образом, можно надеяться, что появление на российском фармацевтическом рынке доступного по цене препарата европейского качества с доказанной эффективностью и безопасностью сделает возможным проведение адекватной антитромбоцитарной терапии у всех больных, которые в ней нуждаются.

1 В некоторых исследованиях нагрузочные дозы клопидогрела
достигали 1200–2400 мг [71,72], что, однако, не сопровожда-
лось тяжелыми геморрагическими осложнениями

Литература
1. Weber A.A., Braun M., Hohlfeld T., et al. Recovery of platelet function after discontinuation of clopidogrel treatment in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2001;52(3):333–6.
2. Savi P., Combalbert J., Gaich C., et al. The antiaggregating activity of clopidogrel is due to a metabolic activation by the hepatic cytochrome P450–1A. Thromb Haemost. 1994;72(2):313–7.
3. ACCF/AHA Clopidogrel Clinical Alert: Approaches to the FDA “Boxed Warning”. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Circulation. 2010;122;537–557.
4. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2533.htm
5. Saw J., Madsen E.H., Chan S., et al. The ELAPSE (Evaluation of Long–Term Clopidogrel Antiplatelet and Systemic Anti–Inflammatory Effects) study. J Am Coll Cardiol. 2008;52(23):1826–33.
6. Helgason C.M., Grossi E., Pandey D., et al. Platelet aggregation and recruitment with aspirin–clopidogrel therapy. Cerebrovasc Dis. 2008; 25(5):392–400.
7. Sibbing D., Stegherr J., Braun S., et al. A double–blind, randomized study on prevention and existence of a rebound phenomenon of platelets after cessation of clopidogrel treatment. J Am Coll Cardiol. 2010;55(6):558–65.
8. Сулимов В.А., Малова Е.В., Сыркин А.Л., и др. Эффективность и безопасность клопидогрела бисульфата в комплексной терапии пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST. Кардиология. 2006; 46(7):26–32.
9. Alexander D., Ou F.S., Roe M.T., et al. Use of and inhospital outcomes after early clopidogrel therapy in patients not undergoing an early invasive strategy for treatment of non–ST–segment elevation myocardial infarction: results from Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association guidelines (CRUSADE). Am Heart J. 2008;156(3):606–12.
10. Bowry A.D., Brookhart M.A., Choudhry N.K. Meta–analysis of the efficacy and safety of clopidogrel plus aspirin as compared to antiplatelet monotherapy for the prevention of vascular events.Am J Cardiol. 2008;101(7):960–6.
11. Dogan A., Ozgul M., Ozaydin M., et al. Effect of clopidogrel plus aspirin on tissue perfusion and coronary flow in patients with ST–segment elevation myocardial infarction: a new reperfusion strategy. Am Heart J. 2005;149(6):1037–42.
12. Zeymer U., Gitt A.K., Junger C., et al.; Acute COronary Syndromes (ACOS) registry investigators. Effect of clopidogrel on 1–year mortality in hospital survivors of acute ST–segment elevation myocardial infarction in clinical practice. Eur Heart J. 2006;27(22):2661–6.
13. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P., et al. COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial. Lancet. 2005;366:1607–1621.
14. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M., et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with STsegment elevation. N Engl J Med., 2005; 352:1179–1189.
15. Mehta S.R., Yusuf S. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Study Investigators. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme; rationale, design and baseline characteristics including a meta–analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease. Eur Heart J. 2000;21(24):2033–41.
16. Budaj A., Yusuf S., Mehta S.R., et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST–segment elevation in various risk groups. Circulation. 2002; 106(13):1622–6.
17. Guidelines for the diagnosis and treatment of non–ST–segment elevation acute coronary syndromes The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non–ST–Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007; 28: 1598–1660. Available at: www.escardio.org.
18. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 8(5):Приложение 1.
19. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6(8):Приложение 1.
20. Palmerini T., Barozzi C., Tomasi L., et al. A randomised study comparing the antiplatelet and antiinflammatory effect of clopidogrel 150 mg/day versus 75 mg/day in patients with ST–segment elevation acute myocardial infarction and poor responsiveness to clopidogrel: results from the DOUBLE study. Thromb Res. 2010;125(4):309–14. Epub 2009 Jul 14.
21. Vlaar P.J., Svilaas T., Damman K., et al. Impact of pretreatment with clopidogrel on initial patency and outcome in patients treated with primary percutaneous coronary intervention for ST–segment elevation myocardial infarction: a systematic review. Circulation. 200;118(18):1828–36.
22. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M., et al.; Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY)–Thrombolysis in Myocardial TIMI) 28 Investigators. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST–elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI–CLARITY study. JAMA. 2005 Sep 14;294(10):1224–32
23. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J., et al.; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long–term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI–CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527–33.
24. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. 3rd, et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(19):2411–20.
25. Smith S.C. Jr., Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr., et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation. 2006;113(7): e166–286.
26. King S.B. 3rd, Smith S.C. Jr,, Hirshfeld J.W. Jr,, et al. 2007 focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2008; 51(2):172–209.
27. Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005; 26: 804–847. Available at: www.escardio.org.
28. Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio–Thoracic Surgery (EACTS) Eur Heart J. 2010 doi:10.1093/eurheartj/ehq277. Available at: www.escardio.org.
29. Weltermann A., Fritsch P., Kyrle P.A., et al. Effects of pretreatment with clopidogrel on platelet and coagulation activation in patients undergoing elective coronary stenting. Thromb Res. 2003;112(1–2):19–24
30. Gurbel P.A., Bliden K.P., Hiatt B.L., et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation. 2003; 107(23): 2908–13.
31. Gurbel P.A., Samara W.M., Bliden K.P. Failure of clopidogrel to reduce platelet reactivity and activation following standard dosing in elective stenting: implications for thrombotic events and restenosis. Platelets. 2004; 15(2): 95–9.
32. L’Allier P.L., Ducrocq G., Pranno N., et al; PREPAIR Study Investigators. Clopidogrel 600–mg double loading dose achieves stronger platelet inhibition than conventional regimens: results from the PREPAIR randomized study. J Am Coll Cardiol. 2008;51(11):1066–72.
33. Collet J.P., Silvain J., Landivier A., et al. Dose effect of clopidogrel reloading in patients already on 75–mg maintenance dose: the Reload with Clopidogrel Before Coronary Angioplasty in Subjects Treated Long Term with Dual Antiplatelet Therapy (RELOAD) study. Circulation. 2008;118(12):1225–33.
34. Abuzahra M., Pillai M., Caldera A., et al. Comparison of higher clopidogrel loading and maintenance dose to standard dose on platelet function and outcomes after percutaneous coronary intervention using drug–eluting stents. Am J Cardiol. 2008; 102(4):401–3.
35. Cuisset T., Frere C., Quilici J., et al. Benefit of a 600–mg loading dose of clopidogrel on platelet reactivity and clinical outcomes in patients with non–ST–segment elevation acute coronary syndrome undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2006; 48(7): 1339–45.
36. Dangas G., Mehran R., Guagliumi G., et al. Role of clopidogrel loading dose in patients with ST–segment elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty: results from the HORIZONS–AMI (harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocardial infarction) trial. J Am Coll Cardiol. 2009; 54(15):1438–46.
37. Lotrionte M., Biondi–Zoccai G.G., Agostoni P., et al. Meta–analysis appraising high clopidogrel loading in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2007;100(8):1199–206.
38. Patti G., Colonna G., Pasceri V., et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA–2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation. 2005;111(16):2099–106.
39. Mehta S.R., Bassand J.P., Chrolavicius S, et al. Design and rationale of CURRENT–OASIS 7: a randomized, 2 x 2 factorial trial evaluating optimal dosing strategies for clopidogrel and aspirin in patients with ST and non–ST–elevation acute coronary syndromes managed with an early invasive strategy. Am Heart J. 2008;156(6):1080–1088.e1/
40. Zeymer U., Arntz H.R., Darius H., et al. Efficacy and safety of clopidogrel 600 mg administered pre–hospitally to improve primary percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction (CIPAMI): study rationale and design. Cardiology. 2007;108(4):265–72.
41. von Beckerath N., Kastrati A., Wieczorek A., et al. A double–blind, randomized study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days. Eur Heart J. 2007;28(15):1814–9.
42. Aleil B., Jacquemin L., De Poli F., et al. Clopidogrel 150 mg/day to overcome low responsiveness in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention: results from the VASP–02 (Vasodilator–Stimulated Phosphoprotein–02) randomized study. JACC Cardiovasc Interv. 2008;1(6):631–8.
43. Tavassoli N., Voisin S., Carrie D., et al. High maintenance dosage of clopidogrel is associated with a reduced risk of stent thrombosis in clopidogrel–resistant patients. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(1):29–35.
44. Bernardi V., Szarfer J., Summay G,. et al. Long–term versus short–term clopidogrel therapy in patients undergoing coronary stenting (from the Randomized Argentine Clopidogrel Stent [RACS] trial). Am J Cardiol. 2007;99(3):349–52.
45. Banerjee S., Varghese C., Samuel J., et al. Comparison of the impact of short (<1 year) and long–term (> or =1 year) clopidogrel use following percutaneous coronary intervention on mortality. Am J Cardiol. 2008;102(9): 1159–62.
46. Park S.J., Park D.W., Kim Y.H., et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug–eluting stents. Engl J Med. 2010;362(15):1374–82. Epub 2010 Mar 15.
47. Schulz S., Schuster T., Mehilli J., et al. Stent thrombosis after drug–eluting stent implantation: incidence, timing, and relation to discontinuation of clopidogrel therapy over a 4–year period. Eur Heart J. 2009;30(22):2714–21. Epub 2009 Jul 11.
48. Roy P., Bonello L., Torguson R., et al. Temporal relation between Clopidogrel cessation and stent thrombosis after drug–eluting stent implantation. Am J Cardiol. 2009;103(6):801–5. Epub 2009 Jan 24.
49. Harker L.A., Boissel J.P., Pilgrim A.J., et al. Comparative safety and tolerability of clopidogrel and aspirin: results from CAPRIE. CAPRIE Steering Committee and Investigators. Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Drug Saf. 1999;21(4):325–35.
50. Bhatt D.L., Flather M.D., Hacke W., et al.; CHARISMA Investigators. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49(19):1982–8.
51. Wang T.H., Bhatt D.L., Fox K.A., et al.; CHARISMA Investigators. An analysis of mortality rates with dual–antiplatelet therapy in the primary prevention population of the CHARISMA trial. Eur Heart J. 2007;28(18):2200–7.
52. Sudlow C.L., Mason G., Maurice J.B., et al. Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database Syst Rev. 2009 (4):CD001246.
53. Hankey G.J. Antiplatelet therapy for the prevention of recurrent stroke and other serious vascular events: a review of the clinical trial data and guidelines. Curr Med Res Opin. 2007; 23(6):1453–62.
54. Diener H.C., Sacco R.L., Yusuf S., et al.; Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) study group.Effects of aspirin plus extended–release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double–blind, active and placebo–controlled study. Lancet Neurol. 2008; 7(10):875–84.
55. Robless P., Mikhailidis D.P., Stansby G. Systematic review of antiplatelet therapy for the prevention of myocardial infarction, stroke or vascular death in patients with peripheral vascular disease. Br J Surg. 2001;88(6):787–800.
56. Girolami B., Bernardi E., Prins M.H., et al. Antithrombotic drugs in the primary medical management of intermittent claudication: a meta–analysis. Thromb Haemost. 1999;81(5):715–22.
57. Bhatt D.L., Hirsch A.T., Ringleb P.A., et al. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin. CAPRIE investigators. Am Heart J. 2000;140:67–73.
58. Berger P.B., Bhatt D.L., Fuster V., et al. Bleeding complications with dual antiplatelet therapy among patients with stable vascular disease or risk factors for vascular disease: results from the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) trial. Circulation. 2010;121(23):2575–83. Epub 2010 Jun 1
59. Helton T.J., Bavry A.A., Kumbhani D.J., et al. Incremental effect of clopidogrel on important outcomes in patients with cardiovascular disease: a meta–analysis of randomized trials. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(4):289–97.
60. Eikelboom J.W., Hirsh J. Combined antiplatelet and anticoagulant therapy: clinical benefits and risks. J Thromb Haemost. 2007; 5(suppl 1):255– 63.
61. Hermosillo A.J., Spinler S.A. Aspirin, clopidogrel, and warfarin: is the combination appropriate and effective or inappropriate and too dangerous? Ann Pharmacother. 2008;42(6):790–805.
62. Snoep J.D., Hovens M.M., Eikenboom J.C., et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta–analysis. Am Heart J. 2007;154(2):221–31.
63. Ferguson A.D., Dokainish H., Lakkis N. Aspirin and clopidogrel response variability: review of the published literature. Tex Heart Inst J. 2008; 35(3): 313–20.
64. Gori A.M., Marcucci R., Migliorini A., et al.. Incidence and clinical impact of dual nonresponsiveness to aspirin and clopidogrel in patients with drug–eluting stents. J Am Coll Cardiol. 2008;52(9):734–9.
65. Sibbing D., Braun S., Morath T., et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point–of–care analysis and early drug–eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2009;53(10):849–56.
66. Sofi F., Marcucci R., Gori A.M., et al. Clopidogrel non–responsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updatedmeta–analysis. Thromb Haemost. 2010;103(4):841–8. Epub 2010 Feb 2.
67. Nguyen T.A., Diodati J.G., Pharand C. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence. J Am Coll Cardiol. 2005;45(8):1157–64.
68. Feher G., Feher A., Pusch G., et al. The genetics of antiplatelet drug resistance. Clin Genet. 2009; 75(1):1–18.
69. Geisler T., Schaeffeler E., Dippon J., et al. CYP2C19 and nongenetic factors predict poor responsiveness to clopidogrel loading dose after coronary stent implantation. Pharmacogenomics. 2008; 9(9):1251–9.
70. Gurbel P.A., Bliden K.P., Hayes K.M., et al. The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post–treatment platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(9):1392–6.
71. Bonello L., Camoin–Jau L., Armero S., et al. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. Am J Cardiol. 2009;103(1):5–10.
72. Gladding P., Webster M., Zeng I., et al. The pharmacogenetics and pharmacodynamics of clopidogrel response: an analysis from the PRINC (Plavix Response in Coronary Intervention) trial. JACC Cardiovasc Interv. 2008;1(6):620–7
73. Trenk D., Hochholzer W., Muller B., et al. Antiplatelet response to the 150–mg maintenance dose of clopidogrel in patients with insufficient platelet inhibition after clopidogrel loading for elective coronary stent placement. EuroIntervention. 2008;4(2):214–21.
74. Angiolillo D.J., Bernardo E., Palazuelos J., et al. Functional impact of high clopidogrel maintenance dosing in patients undergoing elective percutaneous coronary interventions. Results of a randomized study. Thromb Haemost. 2008; 99(1):161–8.
75. Chew D.P., Anderson F.A., Avezum A., et al. Six–month survival benefits associated with clinical guideline recommendations in acute coronary syndromes. Heart. 2010;96(15):1201–6. Epub 2010 Jun 7.
76. Bramlage P., Messer C., Bitterlich N., et al. The effect of optimal medical therapy on 1–year mortality after acute myocardial infarction. Heart . 2010;96(8):604–9. Epub 2010 Mar 29.
77. Di Girolamo G., Czerniuk P., Bertuola R., et al. Bioequivalence of two tablet formulations of clopidogrel in healthy Argentinian volunteers: a single–dose, randomized–sequence, open–label crossover study. Clin Ther. 2010;32(1):161–70.
78. El Ahmady O., Ibrahim M., Hussein A.M., et al. Bioequivalence of two oral formulations of clopidogrel tablets in healthy male volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009; 47(12):780–4.
79. Jeong Y.H., Koh J.S., Kang M.K., et al.The impact of generic clopidogrel bisulfate on platelet inhibition in patientswith coronary artery stents: results of the ACCEL–GENERIC study. Korean J Intern Med. 2010;25(2):154–61. Epub 2010 Jun 1.;
80. Muller A., Octavio J., Gonzalez M.Y., et al. Clinical bioequivalence of a dose of clopidogrel Leti Cravid tablets 75 mg versus clopidogrel Sanofi Plavix tablets 75 mg administered on a daily dose for 7 dayson healthy volunteers: a clinical trial. Am J Ther. 2010;17(3):351–6.
81. http://www.sotex.ru/production/cardiology/listab/listabarticle.php
82. Voicu V.A. Mono–Center, Open, Two–Sequence Randomized, Two–Way Cross–Over Study of The Bioequivalence of Clopidogrel as a Film–Coated Tablet from One Test Formulation (Klopidogrel 2 x 75mg, film–coated tablets manufactured by Replekpharm AD) and One Reference Formulation (Plavix 2 x 75 mg film–coated tablets manufactured by Sanofi–Aventis), Each Given as a Single Oral Dose to 24 Healthy Subjects in the Fasting State. Pharminform AD. March 2008. Project No.: CLOP–REPL–0807
83. Petrovski B., Petrov S. Randomized, one–blinded, controlled clinical study, comparing the therapeutic efficacy and tolerance of CLOPIDOGREL 75 mg film coated tablets (REPLEKPHARM) versus PLAVIX® 75 mg tablets (SANOFI WINTHORP INDUSTRIE) in prevention of thrombosis after acute myocardial infarction. Replek Pharm AD Skopje. July 2005. 120 p

Добровольский А.В.
по материалам РМЖ