Пациентам сахарным диабетом (СД) 2 типа, получающим пероральные сахароснижающие препараты, но имеющим недостаточный гликемический контроль, обычно дополнительно назначается инсулин. Однако у многих больных добавление традиционных инсулинов не приводит к достижению целевых уровней гликированного гемоглобина (HbA1c). К тому же при инсулинотерапии существует риск развития гипогликемии и увеличения массы тела. Крупных исследований эффективности и безопасности различных режимов современных аналогов инсулина в дополнение к пероральным средствам не проводилось. Первые результаты многоцентрового открытого рандомизированного контролируемого испытания «Лечение, направленное на тип 2 диабета» (Treating to Target in Type 2 Diabetes – 4-T) по сравнительной оценке бифазного, прандиального и базального аналогов инсулина опубликованы в номере New England Journal of Medicine за 25 октября 2007 г.
Mетоды и ход исследования.
В испытание 4-Т с 1 ноября 2004 г. по 31 июля 2006 г. в 58 центрах Ирландии и Великобритании включались пациенты 18 лет и старше, страдающие СД 2 типа не менее 12 месяцев и не получающие инсулин. У всех участников был неоптимальный гликемический контроль (уровень HbA1c – от 7,0% до 10,0%), несмотря на получение максимально переносимых доз метформина и/или производных сульфонилмочевины в течение предыдущих 4 месяцев. Пациенты должны были иметь индекс массы тела (ИМТ) не более 40,0. Исключались больные, принимавшие тиазолидиндионы или тройную пероральную терапию в течение предшествующих 6 месяцев; с угрожающей зрению ретинопатией; уровнем креатинина ? 130 мкмоль/л; нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда за последние 6 месяцев или сердечной недостаточностью III – IV класса по NYHA; поражением печени или повышением трансаминаз в 2 раза и более; не распознающие симптомы гипогликемии или имеющие повторные эпизоды тяжелой гипогликемии; с неконтролируемой артериальной гипертензией; пациенты имеющие признаки беременности.
Всего 235 пациентов были рандомизированы в группу бифазного инсулина аспарт 30 (NovoMix 30) дважды в сутки (1 группа), 239 больных – в группу трехкратного применения прандиального инсулина аспарт (NovoRapid) непосредственно перед приемом пищи (2 группа), 234 – в группу однократного на ночь (или 2-кратного при необходимости) применения базального инсулина детемир (Levemir) (3 группа). Стартовые дозы инсулинов рассчитывалась по следующим формулам: для мужчин — [(глюкоза плазмы натощак [ммоль/л] ? 5) ? 2] ? (масса тела [кг] ? (14,3 ? рост [м]) ? рост [м]); для женщин — [(глюкоза плазмы натощак [ммоль/л] ? 5) ? 2] ? (масса тела [кг] ? (13,2 ? рост [м]) ? рост [м]).
Перед каждым контрольным визитом пациенты самостоятельно выполняли 3 определения гликемии в капиллярной крови, основываясь на которых, а также на случаях гипогликемии проводилась коррекция доз аналога инсулина. Целевыми уровнями считались: гликемия перед приемом пищи – 4,0–5,5 ммоль/л, через 2 часа после еды – 5,0–7,0 ммоль/л. Дополнительная утренняя доза базального инсулина назначалась в случае целевых значений гликемии перед завтраком, но не перед ужином, и когда ночная гипогликемия препятствовала увеличению дозы детемира, назначаемой перед сном.
Гипогликемия разделялась на 3 степени: 1 – при наличии симптомов и уровне глюкозы в капиллярной крови не менее 3,1 ммоль/л; 2 (легкая гипогликемия) – при наличии симптомов и уровне гликемии < 3,1 ммоль/л; 3 (тяжелая гипогликемия) – при необходимости посторонней помощи. Первичной конечной точкой испытания был уровень HbA1c через 1 год наблюдения. Основными вторичными исходами служили: доля пациентов с уровнем HbA1c ? 6,5%; доля пациентов с уровнем HbA1c ? 6,5% без эпизодов гипогликемии 2–3 степени на 48–52 неделе испытания; частота гипогликемии; увеличение массы тела; число пациентов с недопустимой гипергликемией (HbA1c > 10,0% или ? 8,0% при 2 последовательных определениях); отношение альбумин/креатинин; качество жизни по вопроснику EuroQol Group 5-Dimension Self-Report Questionnaire.
Результаты.
Возраст участников составил 61,7±9,8 лет; длительность СД – в среднем 9 лет. Большинство пациентов были белыми (92,2%) и имели избыточную массу тела (ИМТ – 29,8±4,6). В группе базального инсулина дополнительная утренняя инъекция потребовалась у 33,8% больных. Число пациентов, имевших недопустимую гликемию и нуждающихся во втором типе инсулина за время испытания, составило в группе бифазного инсулина – 8,9%, в группе прандиального инсулина – 4,2%, в группе базального инсулина – 17,9% (р<0,001 для всех сравнений). Максимальная редукция уровня HbA1c во всех группах была достигнута через 24 недели, который в дальнейшем оставался стабильным. В сравнении с исходным уровнем к 52 неделе HbA1c снизился на 1,3% в группе бифазного, на 1,4% в группе прандиального и на 0,8% в группе базального инсулина, достигнув уровней 7,3%, 7,2% и 7,6% соответственно (р=0,08 для сравнения первых двух групп; р<0,001 для сравнения 3 группы с 1 и 2). Доля пациентов с уровнем HbA1c ? 6,5% через год испытания составила 17,0% в группе бифазного инсулина, 23,9% в группе прандиального инсулина (р=0,08) и 8,1% в группе базального инсулина (р=0,001 в сравнении с 1 группой; р<0,001 в сравнении с 2 группой). Сходная картина отмечена и для уровней HbA1c ? 7,0%: 41,7%, 48,7% и 27,8% (р<0,001 для сравнений между 3 группой с 1 и 2). Среди участников с исходным уровнем HbA1c ? 8,5% вероятность достижения значений HbA1c ? 6,5% между группами не различалась. Однако при исходном уровне HbA1c > 8,0% пациенты группы базального инсулина имели меньшую вероятность достижения оптимального уровня HbA1c, чем больные группы бифазного инсулина (отношение шансов – 0,21; р=0,007). Различия между группами 1 и 2 не достигли достоверности (р=0,54).
У пациентов с уровнем HbA1c ? 6,5% доля больных без гипогликемии на 48–52 неделях была выше в группе базального инсулина (78,9%) в сравнении с 52,5% в группе бифазного инсулина и 43,9% в группе прандиального инсулина (оба р=0,001). Соответственно число гипогликемических событий на одного пациента в год составило 2,3, 5,7 и 12,0.
Частота побочных явлений между группами не различалась. Однако в группах бифазного и прандиального инсулина была большая тенденция, чем в группе базального инсулина, к увеличению массы тела: 4,7, 5,7 и 1,9 кг соответственно.
Выводы.
Первый год испытания 4-Т показал, что три режима аналогов инсулина в дополнение к терапии метформином и сульфонилмочевиной приводили к клинически выраженному и устойчивому снижению уровня HbA1c. Тем не менее, целевые уровни HbA1c были достигнуты у меньшинства участников: 6,5% и меньше – у 16% популяции, 7,0% и меньше – у 39% пациентов.
Бифазный и прандиальный инсулины в целом сопровождались большим снижением HbA1c, чем базальный инсулин. Однако таких различий не было получено в подгруппе участников с исходным уровнем HbA1c ? 8,5%.
Снижение уровня гликемии приводило к повышению риска гипогликемии и увеличению массы тела, чаще в группе бифазного и особенно прандиального инсулинов.
Таким образом, заключают авторы публикации, результаты первого года испытания 4-Т наводят на мысль, что большинство пациентов для достижения оптимального контроля гликемии, вероятно, нуждаются более чем в одном типе инсулина. Эффективность комбинированных режимов инсулинотерапии будет оценена в течение следующих 2 лет исследования.