Сердечная недостаточность (СН) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются глобальными проблемами современного общества. Каж­дое из этих заболеваний в мире самостоятельно затрагивает свыше десяти миллионов пациентов и об­у­слов­ливает основные причины инвалидизации и смерт­ности. Анализ данных литературы свидетельствует о высокой частоте сочетания ИБС и ХОБЛ. Так, среди больных ИБС до 61,7% пациентов имеют ХОБЛ. С другой стороны, до 62% больных ХОБЛ (особенно старших возрастных групп) имеют ИБС, а 15–летняя выживаемость таких пациентов составляет не более 25% [1,2].
Сложность диагностики пациентов, страдающих ХОБЛ и СН, состоит в идентичности клинической картины данных заболеваний. Согласно Фрамингемским критериям основным клиническим проявлением ХОБЛ является одышка (особенно в ночные часы) и ночной кашель. В то же время одышка является ведущим симптомом СН. Не существует качественной разницы в данной симптоматике у пациентов с СН и ХОБЛ. Более того, и другие симптомы данных заболеваний очень сходны, особенно при тяжелых стадиях заболеваний (табл?1).
Сложности дифференциальной диагностики СН и ХОБЛ иллюстрируются в сравнительном когортном исследовании, оценивающем чувствительность Фра­мингемских и сердечно–сосудистых критериев для верификации СН. По данным исследования, диагностика ХОБЛ у пациентов с использованием Фрамингемских критериев, была в два раза выше, чем при изолированном использовании сердечно–сосудистых критериев (13% против 6%) [3].
Вместе с тем даже результаты инструментальных исследований у пациентов с СН и ХОБЛ могут быть идентичны. Так, например, рентгенологические признаки СН в виде изменения кардиоторакального индекса, ремоделирования сосудистого легочного рисунка, наличия асимметричного регионального альвеолярного отека могут в равной мере свидетельствовать о наличии ХОБЛ [4–9].
Существуют данные о том, что уровни плазменных мозговой натрийуретический пептид (BNP) и pro–BNP значимо возрастают у пациентов с первичной легочной гипертензией – в той же мере, как и при СН. Уровни BNP тесно коррелируют с давлением в легочной артерии и могут самостоятельно прогнозировать смертность как у пациентов с СН, так и у пациентов с ХОБЛ. С позиции современных руководств клиническое состояние, трактуемое специалистами как легочное сердце, ассоциируется с промежуточным уровнем BNP, как правило, от 100 до 500 пг/мл [10]. В то же время уровни BNP ниже 100 и выше 500 пг/мл имеют соответственно высокую отрицательную и положительную прогностическую ценность для оценки динамики СН [11–14].
Основным методом верификации ХОБЛ является определение показателей внешнего дыхания с оценкой ОФВ1 и ЖЕЛ. В то же время интерстициальный и альвеолярный отек легочной ткани, формирующийся вследствие СН, провоцирует обструкцию дыхательных путей, усугубляя клиническую картину заболевания. Назначение диуретической терапии пациентам с СН может в среднем на 35% улучшить показатели ОФВ1 и часто полностью восстановить показатели функции внешнего дыхания. При этом использование препаратов, провоцирующих бронхообструкцию, может существенно усугублять состояние пациентов с СН. Так, например, даже непродолжительный прием 100 мг атенолола существенно повышает резистентность легочных путей [15] в отличие от приема 20 мг бисопролола [16]. Есть данные, демонстрирующие равнозначное 10%–е снижение OФВ1 за 4 недели применения атенолола и метопролола у пациентов с ИБС и умеренной бронхообструкцией [17]
Вопрос использования ?–блокаторов (БАБ) у пациентов с СН решен однозначно. В последние годы было четко показано, что добавление БАБ улучшает прогноз больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Несмотря на это, по утверждению экспертов Евро­пей­ского общества кардиологов, в среднем терапию БАБ получают всего от 21 до 34% больных, перенесших ИМ [18]. Кардиологи назначают эти препараты менее чем половине пациентов, которым они подходят [19]. Огра­ниченное применение ?–блокаторов, по мнению ряда исследователей, связано с негативными действиями этих препаратов, одним из наиболее значимых среди которых является бронхообструктивный эффект.
Значительную часть нежелательных эффектов ?–адреноблокаторов (в том числе бронхоспазм) определяет влияние этих препаратов на ?2–адрено­ре­цепторы. В то же время получены четкие доказательства того, что негативное влияние БАБ на бронхиальную проходимость обратно пропорционально степени кардиоселективности. Особенностью кардиоселективных ?–адреноблокаторов по сравнению с неселективными является б|ольшее сродство к ?1–адрено­рецепторам сердца, чем к ?2–адренорецепторам. Поэтому использование в небольших и средних дозах высокоселективных ?–блокаторов значительно уменьшает риск развития указанных нежелательных эффектов. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Индекс кардиоселективности, характеризующий ее степень, для пропранолола – 1,8:1; для атенолола и бетаксолола – 1:35; для метопролола – 1:20, для бисопролола – 1:75. Небиволол, по данным Вundkirchen A. и соавт. (2003), превосходит бисопролол по кардиоселективности в 3,5 раза. Хотя, по данным Maack C. и соавт. (2002), небиволол значительно уступает бисопрололу при оценке селективности на модели кардиомиоцитов человека. Кардиоселективность b–блокаторов снижается или полностью исчезает при назначении высоких доз препаратов. Кардио­селек­тивные ?–блокаторы имеют преимущества при назначении больным с бронхообструктивными заболеваниями и заболеваними периферических сосудов [20].
В связи с вышеизложенным становится актуальной проблема определения частоты встречаемости скрытого бронхообструктивного синдрома у пациентов с СН, когда ведущим клиническим проявлением заболевания является симптом одышки, и выбор оптимального ?–адреноблокатора у данной категории пациентов.
Нами было скринировано 167 пациентов с диагнозом хроническая сердечная недостаточность. В исследование было включено 52 пациента, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев исключения (табл. 2).
Пациенты были разделены на 2 группы, в зависимости от характеристики принимаемого ?–блокатора: 1?группа (n=20) – пациенты использовали в лечении селективные ?–блокаторы (7 человек использовали атенолол, средняя суточная доза составила 76,8 мг; 13 человек использовали метопролола тартрат, средняя суточная доза составила 78,4 мг), 2 группа (n=32) – пациенты в лечении использовали неселективные ?–блокаторы (22 пациента принимали карведилол, средняя суточная доза составила 58, 5 мг; 6 пациентов получали соталол, средняя суточная доза составила 242 мг; 4 пациента получали пропранолол, средняя суточная доза составила 106 мг). Сравнительная характеристика пациентов представлена в таблице 3.
При анализе клинических характеристик включенных пациентов, обращает на себя внимание тот факт, что в группе больных, принимавших не селективные ?–блокаторы, было существенно больше пациентов с ХСН NYHA IV, что так же проявлялось значительно более низкими результатами 6–минутного теста ходьбы, по сравнению с группой пациентов, получающих терапию селективными ?–блокаторами.
Для субъективной оценки тяжести одышки использовалась шкала MRC (Medical Research Council Dyspnea Scale) (табл. 4)
При анализе характеристик включенных пациентов, следует отметить, что тяжесть существующей одышки была более выражена в группе пациентов, использующих для лечения неселективные ?–блокаторы.
Пациентам обеих групп была проведена оценка функции внешнего дыхания. Частота выявления ограничения воздушного потока, определяемая по соотношению ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно), представлена на рисунке 1.
В группе пациентов, получающих селективные ?–блокаторы, частота легкой (латентной) бронхообструкции составила 20% (у 4 из обследованных 20 пациентов снижение ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%; при сохраненном уровне ОФВ1). Более тяжелых форм бронхообструкции выявлено не было.
Во второй группе у 1 пациента была выявлена среднетяжелая бронхообструкция, проявляющаяся в снижении индекса Тиффно до 62%, и значение ОФВ1 64% от должных величин. У 40% пациентов (n=13) была выявлена легкая бронхообструкция (снижение ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%; при сохраненном уровне ОФВ1). И лишь у оставшихся 18 пациентов (44%) не было выявлено признаков бронхообструкции.
Таким образом, в группе пациентов, принимающих неселективные ?–блокаторы, частота выявления бронхообструктивного синдрома была в 2 раза выше, чем в группе получающих терапию селективными ?–блока­торами.
Сопоставление результатов 6–минутного теста ходьбы у пациентов 1 и 2 групп в зависимости от наличия бронхообструкции представлено на рисунке 2.
Так, по результатам 6–минутного теста ходьбы, пациенты 1 группы, не имеющие признаков бронхообструкции, имели среднюю дистанцию 242,6±12,2 м, в то время как пациенты той же группы, но с признаками бронхообструкции имели средний результат только 120,3±15,2 метров.
Во второй группе пациентов, наблюдалась аналогичная ситуация – пациенты без бронхообструкции имели средний показатель теста 6–минутной ходьбы – 228±14,4 метров, в то время как пациенты с бронхообструкцией – лишь 96,1±15,1 метров.
Таким образом, у пациентов, получающих неселективные ?–блокаторы, но без признаков бронхообструкции, результаты 6–минутного теста ходьбы были сопоставимы с результатами аналогичного теста у пациентов, получающих селективные ?–блокаторы. В то же время среди пациентов с выявленной бронхообструкцией, результаты пациентов, получавших селективные ?–блокаторы, оказались несколько лучше, чем у пациентов, на фоне терапии неселективными ?–бло­ка­то­рами.
Пациентам второй группы, имеющим легкую и среднюю степень бронхообструкции, выявленную по результатам оценки показателей функции внешнего дыхания (n=11), была предложена смена терапии и назначен селективный ?–блокатор бисопролол (Бидоп, «Гедеон Рихтер»).
Через 4 недели лечения бисопрололом пациентам вновь проводилась функция внешнего дыхания. По результатам повторного обследования лишь у 3 пациентов были вновь выявлены признаки бронхообструкции с ограничением воздушного потока и снижением ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%; при сохраненном уровне ОФВ1, что соответствовало легкой степени бронхообструкции. Таким образом, перевод пациентов, принимавших неселективные ?–блокаторы, на селективный ?–бло­катор бисопролол (Бидоп, «Гедеон Рихтер»), позволил уменьшить частоту выявления и степень тяжести ла­тентной бронхообструкции у пациентов с ХСН NYHA III–IV на 73%.
Уменьшение частоты выявления и тяжести бронхообструкции привело к изменениям клинических характеристик пациентов второй группы через 4 недели после смены терапии (табл. 5).
По данным опросника по оценке качества жизни пациентов с ХСН MLHFQ, на фоне смены терапии с неселективных ?–блокаторов на селективный бисопролол (Бидоп) уже через 4 недели достоверно улучшился показатель, отражающий физическую активность пациентов (табл. 6).
В результате модификации медикаментозной терапии со сменой неселективных ?–блокаторов на селективный ?–блокатор бисопролол у пациентов с СН и бронхообструктивным синдромом был получен не только эффект уменьшения степени тяжести и частоты выявления бронхообструкции, но и выраженная положительная динамика в толерантности к физической нагрузке (по результатам 6–минутного теста ходьбы) и в оценке качества жизни по данным опросника MLHFQ.
Обсуждение результатов
Сегодня убедительно доказана высокая эффективность БАБ у больных СН различной этиологии. При проведении мета–анализа 22 исследований у больных сердечной недостаточностью, соотношение шансов для летального исхода при приеме БАБ составило 0,65, а для госпитализации по причине сердечной недостаточности – 0,64, т.е. на каждые 100 пациентов, леченных БАБ, удается спасти 3,8 жизни и избежать 4 случая госпитализации. Эти результаты были получены при лечении как селективными, так и неселективными БАБ [21].
Вместе с тем внедрение БАБ в практику лечения пациентов с СН происходит медленно и с определенными трудностями. Исследования последних лет показали, что не более трети больных ИМ действительно получают БАБ и даже кардиологи назначают БАБ при отсутствии противопоказаний не более чем в половине случаев ИМ. Так, по данным крупного исследования, было выявлено, что только 34% из 201752 больных ИМ, выписанных из стационаров, получали БАБ [22].
Наиболее серьезным препятствием к назначению неселективных и в меньшей степени селективных ?–адреноблокаторов является наличие сопутствующих хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА). Однако результаты исследования Cooperative Cardiovascular project доказывают необходимость использования препаратов этой группы, поскольку риск смерти в течение 2 лет у больных ХОБЛ, перенесших ИМ, без терапии БАБ составляет 27,8%, на фоне лечения БАБ – всего 16,8%. Снижение риска смерти таких больных на фоне терапии ?–блокаторами составляет 40%. В США даже среди больных БА после ИМ 17,7% пациентов получают терапию БАБ [22]. В своем исследовании J. Chen и соавт. провели ретроспективный анализ лечения 54962 больных ИМ. Доля больных ХОБЛ и бронхиальной астмой в этой выборке составила 20%. Назначение БАБ ассоциировалось с уменьшением смертности в течение года у больных с ХОБЛ и бронхиальной астмой, не получавших лечения ?–агонистами (относительный риск 0,85, 95% доверительный интервал 0,71–1,0) в той же мере, что и у больных без патологии легких (относительный риск 0,86, 95% доверительный интервал 0,81–0,92).
Однако учитывая возможность развития побочных эффектов ?–блокаторов, особенно у пациентов с бронхообструктивным синдромом, следует для лечения использовать максимально безопасные препара­ты. Про­веденные многочисленные работы с БАБ, у больных ХОБЛ продемонстрировали их безопасность, но это касается только трех препаратов – бисопролола, метопролола и небиволола. В связи с этим можно говорить о том, что при необходимости только эти ?–блокаторы могут применяться у пациентов с СН в собетании с бронхообструкцией.
В ряде работ изучено влияние бисопролола на показатели функции внешнего дыхания (ФВД) у больных с ХОБЛ и стабильной стенокардией, ХОБЛ и ИМ. Авторы отмечают, что при применении 20 мг бисопролола показатели бронхиальной проходимости были сравнимы с показателями после приема плацебо, а прием 10 мг не оказывал негативного влияния на проходимость бронхов [23]. Форсированная жизненная емкость легких на фоне терапии бисопрололом не уменьшалась, и даже определялась тенденция к улучшению этого показателя. Авторы связывают это с благоприятным влиянием бисопролола на функциональное состояние левого желудочка [24].
В одном исследовании оценивались дыхательные, гемодинамические и клинические эффекты карведилола, метопролола сукцината и бисопролола у 51 пациента со стабильной сердечной недостаточностью на оптимизированной терапии. 35 из них также имели ХОБЛ. Каждый из участников исследования получал ?–блока­тор (в соответствующей дозе) в течение 6 недель. По результатам исследования через 6?недель объем выдоха за первую секунду (FEV1) был значительно выше с бисопрололом или метопрололом, чем с карведилолом. Никаких различий в FEV1 между бисопрололом и метопрололом не отмечалось [25].
Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнения необходимость назначения терапии ?–блока­торами у пациентов с СН, даже в сочетании с бронхообструктивным синдромом. Однако учитывая существующие различия среди препаратов этой группы, затрагивающие вероятность развития побочных действий, в том числе бронхообструкции, за счет различной степени кардиоселективности, следует минимизировать риск пациентов, отдавая предпочтение высокоселективным ?–блокаторам, одним из которых является бисопролол. Результаты нашего исследования подтверждают, что смена неселективного ?–блокатора на кардиоселективный бисопролол (Бидоп, «Гедеон Рихтер») у пациентов с СН NYHA III–IV и латентной бронхообструкцией позволяет снизить частоту выявления бронхообструкции и степень ее тяжести, что приводит к уменьшению одышки, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни.
Литература
1. Шепеленко А. Ф., Миронов М. Б. Сидоров Ю. О. Комплексное лечение обострений хронической обструктивной болезни легких // Лечащий Врач. 2006. № 8, 14–16.
2. Шляхов У. И. Хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология, избранные вопросы. 2001, № 2, 1–9.
3. Schellenbaum GD, Rea TD, Heckbert SR et al. Survival associated with two sets of diagnostic criteria for congestive heart failure. Am J Epidemiol 2004; 160(7):628–635.
4. Milne EN, Bass H. Roentgenologic and functional analysis of combined chronic obstructive pulmonary disease and congestive cardiac failure. Invest Radiol 1969; 4(3):129–147.
5. Hublitz UF, Shapiro JH. Atypical pulmonary patterns of congestive failure in chronic lung disease. The influence of pre–existing disease on the appearance and distribution of pulmonary edema. Radiology 1969; 93(5):995–1006.
6. Gehlbach BK, Geppert E. The pulmonary manifestations of left heart failure. Chest 2004; 125(2):669–682.
7. Milne EN. Correlation of physiologic findings with chest roentgenology. Radiol Clin North Am 1973; 11(1):17–47.
8. Miserocchi G. Physiology and pathophysiology of pleural fluid turnover. Eur Respir J 1997; 10(1):219–225.
9. Wiener–Kronish JP, Goldstein R, Matthay RA et al. Lack of association of pleural effusion with chronic pulmonary arterial and right atrial hypertension. Chest 1987; 92(6):967–970.
10 Silver MA, Maisel A, Yancy CW et al. BNP Consensus Panel 2004: A clinical approach for the diagnostic, prognostic, screening, treatment monitoring, and therapeutic roles of natriuretic peptides in cardiovascular diseases. Congest Heart Fail 2004; 10(5 Suppl 3):1–30.
11. Leuchte HH, Baumgartner RA, Nounou ME et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173(7):744–750.
12. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102(8):865–870.
13. Bozkanat E, Tozkoparan E, Baysan O et al. The significance of elevated brain natriuretic peptide levels in chronic obstructive pulmonary disease. J Int Med Res 2005; 33(5):537–544.
14. Bando M, Ishii Y, Sugiyama Y, Kitamura S. Elevated plasma brain natriuretic peptide levels in chronic respiratory failure with cor pulmonale. Respir Med 1999; 93(7):507–514.
15. Macquin–Mavier I, Roudot–Thoraval F, Clerici C, George C, Harf A. Comparative effects of bisoprolol and acebutolol in smokers with airway obstruction. Br J Clin Pharmacol 1988; 26(3):279–284.
16. Dorow P, Bethge H, Tonnesmann U. Effects of single oral doses of bisoprolol and atenolol on airway function in nonasthmatic chronic obstructive lung disease and angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31(2):143–147.
17. Butland RJ, Pang JA, Geddes DM. Effect of beta–adrenergic blockade on hyperventilation and exercise tolerance in emphysema. J Appl Physiol 1983; 54(5):1368–1373.
18. Gottlieb SS, McCarter J, Vogel RA. Effect of beta–blockers on mortality among higt–risk patints aifer myocardial infartion. N Engl J Med 1998; 339: 489–97.
19. Yusuf S, Peto R, Lewis J et al. Beta blocade during and after myocardial infarction: An overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985; 335–71.
20. Метелица В.И.. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. 2–е изд., 2002, М.: БИНОМ – СПб.: Невский Диалект. Стр134–162.
21. Yusuf S, Peto R, Lewis J et al. Beta blocade during and after myocardial infarction: An overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985; 335–71.
22. Woods KL, Ketley D, Lowy A et al. Beta–blockers and antithrombotic treatment for secondary prevention after acute myocardial infarction. Towards an understanding of factors influencing clinical practice. Eur Heart J 1998; 19: 74–9.
23. Doughty RN, MacMahon S, Sharpe N. Beta–blockers in failure: promising or proved? Am Con Cardiol 1994; 23: 814–20.
24. Packer M. Beta–adrenergic blockade in chronic heart failure principles, progress, and practice. Prog Cardiovasc Dis 1998; 41 (Suppl. 1): 39–52.
25. Christopher S. Hayward, Journal of the American College of Cardiology,2010