Боль в спине – наиболее частая причина обращения пациентов за медицинской помощью. Старая шутка о том, что, «если в 60 лет вы проснулись утром и ничего не болит, значит, вы умерли», относится именно к болям в спине. По данным немецких врачей, хотя бы один эпизод болей в спине возникал у 85,5% опрошенных людей [33]. Изучение эпидемиологии явления показывает, что в различных странах частота хронических болей в спине составляет от 35 до 55%, причем основной локализацией болей в спине является пояснично–крестцовая область.
Боль в спине может быть острой и хронической, что определяется не только временными параметрами длительности болевого синдрома, но и различием патофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования боли. Острая боль, как правило, обусловлена ноцицептивной афферентацией от различных структур позвоночника, связок, мышц. Гораздо реже острая боль имеет невропатическую природу, то есть связанную с поражением периферических структур сомато–сенсорной системы. Поражение корешков – радикулопатия в результате грыж межпозвонковых дисков – наблюдается не более чем у 10% больных, страдающих болями в спине. Хроническая боль в спине обычно возникает в результате вовлечения как ноцицептивного, так и невропатического механизмов, то есть имеет смешанный характер. Во всяком случае, применение различных опросников по выявлению невропатического характера болевого синдрома у больных с хроническими болями в спине показало необычно высокий процент (более 40%) пациентов с признаками невропатической боли [17].
Определение по возможности конкретных механизмов формирования болей в спине позволяет разработать индивидуальный подход к лечению больного, обратившегося за помощью. В первую очередь необходимо исключить специфический характер болей в спине, т.е. случаи, когда боль является симптомом вполне конкретной нозологической формы, например опухоли, воспалительного системного или инфекционного процесса. Терапия в этих случаях определяется причиной появления болей в спине. При неспецифических острых болях в спине, когда преимущественно задействован ноцицептивный механизм развития боли, рекомендуется сохранение двигательной активности, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и анальгетиков, а также коротких курсов миорелаксантов и изредка слабые опиоиды. При неспецифических хронических болях в спине рекомендуется в первую очередь лечебная физкультура и массаж, а также назначаются НПВП, миорелаксанты, слабые опиоиды, в некоторых случаях – антидепрессанты и антиконвульсанты [5].
При корешковых болевых синдромах, связанных с компрессией нервного корешка грыжей диска, предпочтение на первых этапах отдается консервативной терапии. В случаях, когда имеется синдром конского хвоста, анестезия в околоанальной или генитальной области, нарушение тазовых функций, прогрессирование паретических нарушений, выраженный болевой синдром, не поддающийся консервативной терапии, решается вопрос о проведении оперативного вмешательства с целью декомпрессии сдавленного корешка или нескольких корешков. При консервативном лечении целесообразно соблюдение кратковременного постельного режима с целью разгрузки позвоночника, назначение вазоактивных препаратов (дезагрегантов, венотоников), противоотечной терапии, наркотических анальгетиков при интенсивных болях, иногда эффективны антиконвульсанты и антидепрессанты.
Многие врачи сохраняют скептическое отношение к терапевтическим возможностям витаминов группы В уменьшать ноцицептивную и невропатическую боль, объясняя их эффективность плацебо–эффектом. В российских клинических рекомендациях для врачей общей практики по диагностике и лечению неспецифических болей в спине витаминотерапия даже не рассматривается, так как, с точки зрения авторов, доказательность эффекта терапии отдельными витаминами или комплексом витаминов группы В при болях не соответствует уровню А, В, С и даже D [5]. Не обсуждается, исходя из тех же позиций, терапия витаминами группы В болей в спине и в недавно вышедшей книге Е.В. Подчу­фаровой и Н.Н. Яхно «Боль в спине» [6]. Вместе с тем практические врачи широко используют витамины группы В для лечения различных периферических болевых синдромов, в том числе вертеброгенных. Возникла настоятельная необходимость рассмотреть вопрос о том, что же известно об эффективности витаминов группы В при лечении болевых синдромов, и в первую очередь болей в спине.
Не вызывает сомнения, что при недостатке витаминов группы В в организме имеется необходимость восполнить их дефицит, который может возникать при диетических ограничениях у бедных людей или вегетарианцев, при действии различных токсических веществ (этанол) или применении лекарственных препаратов (например, изониазида – противотуберкулезного ле­карственного средства), после хирургических вмешательств на желудочно–кишечном тракте, при заболеваниях кишечника (синдроме нарушения всасывания). Это обусловлено тем, что недостаток основных витаминов группы В (тиамин – витамин В1, пиридоксин – витамин В6, кобаламин – витамин В12) приводит к развитию патологии нервов [24].
В общей популяции населения недостаток витаминов группы В выявляется достаточно часто, особенно в развивающихся странах. Проведенные исследования показали, что в развитых странах это также совсем не редкость. Так, в США и Великобритании недостаток витамина В12 отмечается у 6% населения, преимущественно в старших возрастных группах [8]. При обследовании 581 больного с полиневропатиями дефицит В12 выявлен у 4%, и возможный дефицит (увеличение содержания метилмалоновой кислоты > 243 нмоль/л) – у 32% пациентов, что могло быть причиной развития генерализованного поражения периферических нервов. При назначении для лечения витамина В12 состояние улучшилось в 87% случаев с явным дефицитом кобаламина и в 43% случаев – с возможным дефицитом кобаламина [29].
Известно, что тиамин, локализующийся в мембранах нервных клеток, оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных проводников, а также участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, нормальной функции аксоплазматического тока. Пиридоксин поддерживает синтез транспортных белков в осевых цилиндрах, кроме того, в последние годы показано, что витамин В6 имеет антиоксидантное действие [28]. Кобаламин влияет на мембранные липиды и участвует в биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина. В этой связи данные витамины группы В часто называют нейротрофическими. Оказывают витамины действие и на сосудистую систему, так как комбинация различных витамеров пиридоксина угнетает агрегацию тромбоцитов, реализуя свой эффект опосредованно через активацию рецепторов к простагландину Е [23].
Недостаток каждого из витаминов группы В (В1, В6, В12) приводит к формированию полиневропатии. При хроническом дефиците тиамина в пище развивается дистальная сенсорно–моторная полиневропатия, напоминающая алкогольную и диабетическую полиневропатии. Дефицит пиридоксина приводит к возникновению дистальной симметричной, преимущественно сенсорной полиневропатии, проявляющейся ощущением онемения и парестезиями в виде покалывания иголками. Недостаток кобаламина проявляется в первую очередь пернициозной анемией. У многих больных с дефицитом В12 развивается подострая дегенерация спинного мозга с поражением задних канатиков, а у относительно небольшого числа больных формируется дистальная сенсорная периферическая полиневропатия, характеризующаяся онемением и выпадением сухожильных рефлексов [15].
Витамины группы В могут назначаться при отсутствии их дефицита в связи с активным участием этой группы витаминов в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную деятельность структур нервной системы, например при диабетической и алкогольной полиневропатиях. Водорастворимые препараты витаминов В1, В6 и В12 могут использоваться в виде монотерапии каким–либо витамином, что определяется ролью этого витамина в патогенезе конкретного заболевания. Существуют водорастворимые формы для парентерального введения и для приема в виде таблеток или драже. Для того чтобы быстро достичь высокой концентрации витаминов в крови и цитоплазме клеток, применяется парентеральное введение в больших дозах водорастворимых форм витаминов группы В, так как в этом случае их эффективность повышается. При большинстве заболеваний целесообразно применение не одного из витаминов группы В, а их комплекса. В этом случае один витамин имеет патогенетическое действие и вместе с другими витаминами оказывает неспецифическое положительное действие на функциональное состояние структур нервной системы. При наличии показаний для витаминотерапии начинают лечение с 10 иньекций больших доз водорастворимых форм витаминов группы В. Впервые инъекционное введение больших доз комплекса витаминов группы В использовано в 80–90–е годы прошлого века – препарат «Нейробион» (Германия). Он позиционировался исключительно для лечения болевых синдромов, и его способность уменьшать интенсивность боли подтверждена в контролируемых исследованиях. Наибольший мировой опыт по использованию больших доз витаминов группы В для лечения болей в спине имеется для препарата «Нейробион».
После парентерального введения витаминов группы В может возникнуть необходимость их длительного применения при пероральном приеме, и/или имеется такая необходимость с самого начала лечения.
Способность витаминов группы В уменьшать боль до последнего времени ставилась под сомнение, так как не были известны механизмы их действия при различных болевых синдромах. Вместе с тем противоболевой эффект пиридоксина и кобаламина хорошо известен клиницистам, так, витамин В12 применяется в различных странах для лечения боли с 1950 г. [14]. С другой стороны, в обзорах, посвященных этому вопросу, отмечалось, что в экспериментальных исследованиях нет подтверждения противоболевого эффекта кобаламина, как и других витаминов группы В (тиамин, пиридоксин) [13]. Сейчас ситуация серьезно изменилась, и исследования последних лет создали серьезную теоретическую базу, подтверждающую противоболевой эффект витаминов группы В при ноцицептивной и невропатической боли.
Витамины группы В оказывают несомненное влияние на ноцицептивную боль. В эксперименте с формалиновой моделью «воспалительной», т.е. ноцицептивной, боли определяли антиноцицептивный эффект при пероральном введении диклофенака, его комбинации с витаминами В1, В6, В12 или только при приеме витаминов В. Показано, что имеется синергический эффект диклофенака и витаминов группы В в отношении изученной формы болевого синдрома [31]. В эксперименте с формальдегидовой моделью ноцицептивной боли выявлено, что комбинация В1, В6 и В12 оказывала антиноцицептивный эффект, что предполагает действие комбинации витаминов группы В на синтез и/или действие альгогенов воспаления [16]. В эксперименте на здоровых и страдающих сахарным диабетом животных изучали действие жирорастворимого тиамина на воспалительную и невропатическую боль. Тиамин значительно уменьшал ноцицептивную и невропатическую боль, сопровождавшуюся тактильной аллодинией [27]. В эксперименте на мышах подтверждено, что тиамин дозозависимо уменьшает острую и хроническую невропатическую и воспалительную боль [32]. Можно предполагать, что антиноцицептивное действие тиамина реализуется через снижение активности различных изоформ протеинкиназы С [12].
Целый ряд экспериментальных исследований выя­вил отчетливый обезболивающий эффект отдельных витаминов группы В и их комплексов при невропатической боли. При сдавлении дорзального ганглия или на­ложении лигатуры на седалищный нерв вводимые интраперитонеально витамины В1, В6 и В12 уменьшали температурную гипералгезию. Повторные введения витаминов В вызывали стойкое уменьшение температурной гипералгезия, а комбинация витаминов группы В оказывала синергетический эффект при обеих моделях невропатической боли [39]. В эксперименте с тактильной аллодинией, вызванной лигатурой, наложенной на спинальный корешок, показано, что витамины группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин) значительно уменьшают аллодинию, причем наиболее выраженный дозозависимый эффект наблюдался при введении В12 (73% случаев) и тиамина (58% случаев). Одновре­менное введение тиамина или цианокобаламина с дексаметазоном значительно увеличивало антиаллодинический эффект (90% случаев) [11]. На аналогичной экспериментальной модели невропатической боли показано, что бенфотиамин и цианокобаламин могут значительно уменьшать боль, а лучший эффект получен при комбинации витаминов В1 и В12 с габапентином. При назначении в виде монотерапии для лечения боли габапентин в больших дозах значительно уменьшал аллодинию, но вызывал нарушения координации. Комби­нацией габапентина с цианокобаламином удалось добиться аналогичного эффекта в отношении боли при меньшей дозе габапентина и без изменения координации [26]. Действие витамина В12 на невропатическую боль подтверждается тем, что он уменьшает экспериментальную тактильную аллодинию, вызванную лигатурой, наложенной на спинальный корешок, но этого не делает диклофенак, который не является препаратом для лечения невропатической боли [19]. В эксперименте тиамин дозозависимо уменьшал вызванную компрессией дорзального ганглия температурную гипералгезию и уменьшал гипервозбудимость нейронов дорзального ганглия преимущественно в нейронах малого размера, нормализуя в них ток ионов натрия [34].
Влияют витамины группы В также на активность ноцицептивных нейронов центральной нервной системы. В эксперименте показано, что активность ноцицептивных нейронов при стимуляции С–волокон седалищного нерва при инфузиях витамина В6 и комплекса витаминов В1, В6 и В12 дозозависимо уменьшается. Инфузии витамина В6 и В12 в большей степени уменьшали ноцицептивную активность, чем витамин В1. Несколько повторных инфузий более эффективны, чем однократное введение комплекса витаминов группы В [21]. Витамин В12 способен уменьшать высвобождение возбуждающего нейротрансмиттера глутамата в нервных терминалях ЦНС [20].
В 1992 г. при лечении комплексом витаминов группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин) в течение 3 нед. у 1149 пациентов с болевыми синдромами и парестезиями, обусловленными полиневропатиями, невралгиями, радикулопатиями, мононевропатиями, отмечено значительное уменьшение интенсивности болей и парестезий в 69% случаев. В обзоре работ по изучению антиболевого действия комплекса витаминов В (В1, В6, В12) I. Jurna в 1998 г., подвергнув анализу имевшиеся к тому времени экспериментальные и клинические исследования, пришел к выводу, что применение витаминов группы В способно уменьшить как скелетно–мышечные (ноцицептивные), так и корешковые (невропатические) боли в спине. Особо была отмечена эффективность комплекса витаминов группы В при их назначении в качестве адьювантной терапии при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [22]. В контролируемом исследовании эффективности лечения в/м иньекциями витамина В12 в дозе 1000 мкг в течение 10 дней у 60 пациентов с хроническими люмбаго и поясничными компрессионными радикулопатиями отмечено достоверное уменьшение интенсивности боли, оцениваемой по визуаль­но–аналоговой шкале (ВАШ), по сравнению с плацебо, при том что исходная интенсивность боли была более 60 мм [25]. При сравнении эффективности парентерального введения витамина В12 и нортриптилина в двух группах по 50 больных с болевой диабетической полиневропатией выявлено, что витамин В12 более эффективно уменьшал жгучие и стреляющие боли, парестезии и ощущение холода [37]. В Германии и России изучена эффективность витаминов группы В как адьювантной терапии при лечении болей в спине и отмечены хорошие результаты при одновременном применении НПВП и комплекса витаминов группы В [10]. В исследовании А.Б. Данилова при сравнении групп больных, парентерально получавших высокие дозы витаминов В или диклофенак, выявлена высокая эффективность монотерапии болей в спине комплексом витаминов группы В. Комбинированная терапия диклофенаком и витаминами дала более выраженное уменьшение болей в спине, чем монотерапия любым из этих препаратов, однако монотерапия витаминами отличалась лучшей переносимостью и безопасностью [2]. В исследовании О.С. Левина и И.А. Мосей­кина оценили краткосрочную и долгосрочную эффективность комплекса витаминов группы В у относительно гомогенной группы больных с дискогенной радикулопатией [3]. Одной группе пациентов проводилось лечение диклофенаком, а другой группе – комбинацией диклофенака и комплекса витаминов группы В (10 иньекцией, а затем прием драже в течение 2 нед.). Диклофенак вводился инъекционно в течение 10 дней (75 мг/сут.), а затем использовался прием препарата внутрь. На фоне комбинированной терапии отмечался более частый эффект (49% против 43%), ускоренное снижение интенсивности спонтанных болей и увеличение подвижности. Интервью больных через 3 мес. показало, что болевой синдром отсутствовал или был минимальным у 63% больных из группы комбинированной терапии и у 50% больных из группы, получавших только диклофенак.
Экспериментальные и клинические исследования действия витаминов группы В при ноцицептивных и невропатических болях позволяют считать, что у отдельных витаминов этой группы (В1, В6, В12) и комплексных препаратов витаминов группы В имеется отчетливый противоболевой эффект.
В этой связи представляет интерес эфективность витаминов группы В при лечении других болевых синдромов, при болях, связанных с алкогольной и диабетической полиневропатиями, при тоннельных синдромах. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании 325 больных, имевшие позитивные и негативные симптомы алкогольной полиневропатии (АЛП) и изменение вибрационной чувствительности, перорально получали в течение 12 нед. комплекс витаминов группы В. Первая группа пациентов получала комплекс витаминов группы В, вторая группа больных дополнительно получала фолиевую кислоту (1 мг), третья группа – плацебо. Несмотря на то, что использовался водорастворимый тиамин и его доза была относительно небольшой (250 мг), отмечено достоверное, по сравнению с группой плацебо, снижение интенсивности боли (p<0,001). В исследование включались больные алкоголизмом, имеющие сенсорную форму полиневропатии. Можно думать, что причиной формирования патологии периферических нервов преимущественно было токсическое действие этанола, а не дефицит тиамина. Получение хорошего эффекта предполагает, что целесообразно назначать витамины группы В больным алкоголизмом при наличии полиневропатии независимо от ее преимущественных патогенетических механизмов (этанолового или тиаминового). Иссле­до­вание показывает, что комплекс витаминов группы В может быть наиболее эффективен при АЛП. Не было статистических различий между группой получавших комплекс витаминов группы В и группой, у которой к нему была добавлена фолиевая кислота. Возможно, что уменьшение интенсивности болевого синдрома при лечении АЛП обусловлено не только восполнением дефицита тиамина, но и прямым антиноцицептивным действием препарата [30]. В отечественных и зарубежных исследованиях показана эффективность комплекса больших доз витаминов группы В при лечении невропатического болевого синдрома при диабетической полиневропатии (стреляющие и жгучие боли, болевые парестезии) [1,4,36]. Большое обследование 994 пациентов с синдромом карпального канала показало, что при традиционном лечении с дополнительным назначением витамина В6 симптоматика уменьшилась у 68% больных, а при аналогичном лечении без пиридоксина – только у 14,3% пациентов [35]. При обзоре 14 исследований, посвященных эффективности пиридоксина при карпальном синдроме, выявлено, что результаты 8 работ подтверждают факт уменьшения клинических проявлений и электрофизиологических нарушений при карпальном синдроме в результате введения витамина В6. Это может быть связано либо с антиноцицептивным действием В6, либо со скрытой недостаточностью витамина, так как известно, что при его дефиците могут возникать парестезии и онемение в кистях [9]. В российской аптечной сети традиционно имеются лекарственные средства в виде отдельных водорастворимых витаминов группы В для иньекционного введения. Вместе с тем в последние годы все более широкое применение получают препараты, содержащие комплекс витаминов группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин). Они имеются как в виде ампул для иньекционного введения, так и в виде драже для внутреннего приема. Интересна ситуация с формулярами комплекса витаминов группы В для внутреннего приема. Драже Мильгамма–композитум содержит 100 мг жирорастворимого тиамина (бенфотиамина) и 100 мг пиридоксина, что предполагает основной целью этого препарата лечение диабетической полиневропатии, так как биодоступность бенфотиамина при приеме внутрь намного выше, чем у водорастворимого тиамина (тиамин мононитрат, тиамин гидрохлорид) [7]. Аналогичным по составу является препарат Бенфолипен, так как добавленные к его составу низкие дозы цианокобаламина (2 мкг) не влияют на его лечебные свойства. Бенфолипен также в основном следует использовать как препарат, содержащий бенфотиамин, для лечения диабетической полиневропатии. Препарат Нейробион, имеющий самый большой стаж использования в клинической практике – с 60–х годов прошлого века, имеет несколько другой состав, так как препарат был разработан для лечения в первую очередь болевых синдромов. В его состав входит водорастворимый тиамин (тиамина дисульфид), 200 мг пиридоксина и 240 мкг цианокобаламина. Пиридоксин и цианокобаламин в большей степени способны уменьшать ноцицептивную и невропатическую боль, поэтому их дозы увеличены в этом препарате по сравнению с другими препаратами комплекса витаминов группы В для приема внутрь. Резюмируя имеющиеся в настоящее время экспериментальные и клинические данные о патогенетическом действии и клинической эффективности препаратов витаминов группы В, можно сделать заключение о прекрасных перспективах их применения в будущем. Витамины группы В будут широко использоваться не только при традиционных формах патологии нервной системы, где их эффективность доказана: алкогольная и диабетическая полиневропатии, но и при других вариантах моно– и полиневропатий, при радикулопатиях. Имеющиеся в настоящее время данные экспериментальных и клинических исследований позволяют рассматривать иньекционные и таблетированные формы витаминов группы В как важную составляющую комплексного консервативного лечения болей в спине. При болях в спине лечение препаратом Нейробион следует начинать с 10 иньекций, переходя затем на прием таблетированной формы препарата (по одной таблетке 2 раза/сут.) в течение 1–2 мес. в зависимости от эффективности терапии. Строков И.А. РМЖ Литература. 1. Верткин А.Л., Городецкий В.В. Преимущества бенфотиаминсодержащих препаратов в лечении диабетической полинейропатии // Фарматека, 2005, №10, С.1–6. 2. Данилов А.Б. Витамины группы В в лечении острых болей в спине: миф или реальность? // Лечащий врач – 2007 – №4 – стр.1–8. 3. Левин О.С. Вертеброгенная пояснично–крестцовая радикулопатия // Фарматека – 2010 – №13 – стр.26–33. 4. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии // Клиническая фармакология и терапия, 2003, №2, С.6–9. 5. Неспецифическая боль в нижней части спины. Диагностика, лечение, предупреждение // 2008 – Москва, ООО «КомплектСервис» – 70 стр. 6. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боль в спине // 2010 – Москва, Издательская группа «ГЭОТАР–Медиа» – 356 стр. 7. Строков И.А., Строков К.И., Солуянова Т.В. От тиамина к бенфотиамину: современные подходы в лечение диабетической полиневропатии // Фарматека – 2006 – №7 – стр.57–61. 8. Allen L.H. How common is vitamin B12 deficiency // Am J Clin Nutr – 2009 – Vol.89 (2) – P.6935–6965. 9. Aufiero E., Stitic T.P., Foye P.M. et al. Pyridoxine hydrochloride treatment of carpal syndrome: a review // Nutr Res – 2004 – Vol.62 – P. 96–104. 10. Bromm K., Hermann W.M., Schulz H. Do the B–vitamine exhibit antinociceptive efficacy in men? Results of a placebo–controlled repeated–measures double–blind study // Neurophysiology – 1995 – Vol.31 (3) – P.156–165. 11. Caram–Salas N.L., Reyes–Garcia G., Medina–Santillian R. et al. Thiamine and cyanocobalamin relieve neuropathic pain in rats: synergy with dexamethasone // Pharmacology – 2006 – Vol. 77 (2) – P.53–62. 12. Dina O.A., Barletta J., Chen X. et al. Key role for the epsilon isoform of protein kinase C in painful alcoholic neuropathy in the rat // J Neuroscience – 2000 – Vol.20 (22) – P.8614–8619. 13. Dordian G., Aumaitre O., Eschalier A. et al. Vitamin B12, an analgetic vitamin? Critical examination of the literature // Acta Neurol Belg – 1984 – Vol.84 (1) – P. 5–11. 14. Eckert M., Schejbal P. Therapy of neuropathies with a vitamin B combination. Symptomatic treatment of painful diseases of the peripheral nervous system with a combination preparation of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin // Fortschr Med – 1992 – Vol.110 (29) – P.544–548. 15. El Otmani H., Moutaouakil F., Midafi N. et al. Cobalamin deficiency: neurological aspects in 27 cases // Rav Neurol (Paris) – 2009 – Vol.165 (3) – P.263–267. 16. Franca D.S., Souza A.L., Almeida K.R., et al. B vitamins induce an antinociceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice // Eur J Pharmacol – 2001 – Vol. 421 (3) – P.157–164. 17. Fraynhagen R., Baron R., Gockel U. et al. PainDetect: a new screening questionnaire to detect neuropathic components in patients with back pain // Curr Med Res Opin – 2006 – Vol.22 – P.1911–1920. 18. Gdynia H.J., Muller T., Sperfeld A.D. et al. Severe sensorimotor neuropathy after intake of highest dosages of vitamin B6 // Neuromuscul Disord – 2008 – Vol. 18 (2) – P.156–158. 19. Granados–Soto V., Sanchez–Ramirez G., La–Torre M.R. et al. Effect of diclofenac on the antiallodinic activity of vitamin B12 in a neuropathic pain model in the rat // Proc West Pharmacol Soc – 2004 – Vol.47 – P.92–94. 20. Hung K.L., Wang C.C., Huang C.Y. et al. Cyanocobalamin, vitamin B12, depresses glutamate release through inhibition of voltage–dependent Ca2+ influx in rat cerebrocortical nerve terminals // Eur J Pharmacol – 2009 – Vol.602 (2–3) – P. 230–237. 21. Jurna I., Carrison K.H., Komen W. et al. Acute effects of vitamin B6 and fixed combinations of vitamin B1, B6 and B12 on nociceptive activity evoked in the rat thalamus: dose–response relationship and combinations with morphine and paracetamol // Klin Wochenschr – 1990 – Vol. 68 (2) – P.129–135. 22. Jurna I. Analgetic and analgesia–potentiating action of B vitamins // Schmerz – 1998 – Vol.12 (2) – P.136–141. 23. Kobzar G., Mardia V., Ratsep I. et al. Effect of vitamin B(6) vitamers on platelet aggregation // Platelets – 2009 – Vol.20 – P.120–124. 24. Lemoine A., Le Devehat C. Clinical conditions requiring elevated dosages of vitamins // Int J Vitam Nutr Res Suppl – 1989 – Vol.30 – P.129–147. 25. Mauro G.L., Martorana U., Cataldo P. et al. Vitamin B in low back pain: a randomised, double–blind, placebo–controlled study // Eur Rev Med Pharmacol Sci – 2000 – Vol.4 (3) – P.53–58. 26. Mixcoatl–Zecuatl T., Quinonez–Bastidas G.N., Caram–Salas N.L. et al. Synergistic antiallodinic interaction between gabapentin or carbamazepine and either benfotiamine or cyanocobalamin in neuropathic rats // Methods Find Exp Clin Pharmacol – 2008 – Vol. 30 – P.431–441. 27. Moallem S.A., Hosseeinzaden H., Farahi S. A study of acute and chronic anti–nociceptive and anti–inflammatory effects of thiamine in mice // Iran Biomed J – 2008 – Vol.12(3) – P.173–178. 28. Mooney S., Leuendorf J.E., Hendrickson C. et al. Vitamin B6: a long known compound of surprising complexity // Molecules – 2009 – Vol.14 (1) – P.329–351. 29. Nardin R.A., Amic A.N., Raynor E.M. Vitamin B(12) and methylmalonic acid levels in patients presenting with polyneuropathy // Muscle Nerve – 2007 – Vol.36 (4) – P.532–535. 30. Peters T.J., Kotowicz J, Nyka W. et al. Treatment of alcoholic polyneuropathy with vitamin B complex: a randomized controlled trial // Alcohol and Alcoholism – 2006 – Vol.41 – P. 636–642. 31. Roch–Gonzalez H.I., Teran–Rosales F., Reyes–Garcia G. et al. B vitamins increase the analgetic effect of diclofenac in the rat // Proc West Pharmacol Soc – 2004 – Vol.47 – P.84–87. 32. Sanchez–Ramirez G.M., Caram–Salas N.L., Rocha–Gonzales H.I. et al. Benfotiamine relieves inflamatory and neuropathic pain in rats // Eur J Pharmacol – 2006 – Vol.150 (1–2) – P.48–53. 33. Schmidt C., Raspe H., Pfingstein M. et al. Back pain in the German adult population // Spine – 2007 – Vol.37 – P.2005–2011. 34. Song X.S., Huang Z.J., Song X.J. Thiamine suppressed thermal hyperalgesia, inhibits hyperexitability, and lessens alterations of sodium currents in injured, dorsal root ganglion neurons in rats // Anesthesiology – 2009 – Vol.110(2) – P.387–400. 35. Spooner G.R., Desai H.B., Angel J.F. et al. Using piridoxone to tret carpal tunnel syndrome. Randomized control trial // Can Fam Physician – 1993 – Vol.39 – P.2122–2127. 36. Stracke H., Gaus W., Achenbach U. et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo–controlled clinical trial // Exp Clin Endocrinil Diabetes – 2008 – Vol.116 – P.1–6. 37. Tafaei A., Siavash M., Majidi H. et al. Vitamin B(12) may more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy // Int J Food Sci Nutr – 2009 Feb 12 – P.1–6. 38. Wang S.J., Wu W.M., Yang F.L. et al. Vitamin B2 inhibits glutamate reliase from rat cerebrocortical nerve terminals // Neuroreport – 2008 – Vol.19 (13) – P.1335–1338. 39. Wang Z.B., Gan Q., Rupert R.L., Zeng Y.M., Song X.J. Thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin and their combinatuin inhibit thermal, but not mechanical hyperalgesia in rats with primary sensory neuron loss // Pain – 2005 – Vol.114 – P.266–277. Раньше, когда я с коллегами часто ездил в коммандировки, то нам приходилось заказывать такси от ж/д вокзала до аэропорта. Мне всегда говорили заказать такси недорого, чтобы сэкономить деньги компании. В итоге, я заказывал минивэн в такси Бистро по тел. 961-0041. Руководство всегда оставалось довольно.