Блокаторы ?–адренергических рецепторов нашли широкое распространение в лечении сер-деч­но–со­судистых заболеваний. Это и лечение артериальной гипертонии (АГ), острых и хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС), нарушений ритма сердца, хронической сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии, а также применяются для вторичной профилактики после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) и хирургической реваскуляризации миокарда [1]. Следует напомнить, что ?–бло­каторы наряду с диуретиками были одними из первых антигипертензивных препаратов, которые, по данным плацебо–контролируемых исследований, продемонстрировали свое благоприятное влияние на отдаленный прогноз у больных с АГ [2]. По данным мета–анализа 13 крупных исследований эффективности антигипертензивной терапии, которая в основном состояла из диуретиков и ?–блокаторов, было установлено, что снижение артериального давления (АД) сопровождается уменьшением риска развития церебральных и коронарных осложнений.
b–блокаторы в монотерапии АГ
При лечении больных АГ ?–блокаторы как применяются в соответствии с рекомендациями в качестве стартовой терапии (относятся к препаратам первой линии), так и имеют целый ряд показаний к назначению [3,4]. В настоящее время показаниями для их назначения у больных АГ являются стабильная стенокардия, перенесенный ИМ, ХСН, тахиаритмия, глаукома и беременность. В качестве препаратов первой линии препараты этой группы не рекомендуется назначать индивидуумам с метаболическим синдромом и высоким риском развития сахарного диабета, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками. Это связано с наличием у ?–блокаторов первого поколения (пропранолол, атенолол) нежелательных метаболических эффектов.
Действительно, ?–блокаторы могут оказывать неблагоприятное влияние на показатели липидного спектра плазмы крови: повышение содержания триглицеридов (на 17–30%), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (на 12–16%). Указанные изменения липидного спектра могут быть связаны с увеличением инсулинорезистентности в результате повышения периферического сосудистого сопротивления на фоне лечения ?–блокаторами. Эти неблагоприятные метаболические эффекты стали одной из причин большего риска развития сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ, принимавших атенолол (в большинстве случаев вместе с диуретиком), по сравнению с группой амлодипина (в большинстве случаев вместе с ингибитором АПФ) в клиническом исследовании ASCOT [5]. На рисунке 1 представлен неблагоприятный профиль липидных изменений (увеличение уровня триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности) в группе больных, принимавших лечение на основе атенолола. С другой стороны, неблагоприятное влияние этой терапии на углеводный обмен выразилось в достоверно более высоком риске развития новых случаев сахарного диабета по сравнению с больными, получавшими лечение на основе антагониста кальция (рис. 2).
Вместе с тем в ходе экспериментальных исследований установлено, что при длительном применении более современные ?–блокаторы не только не оказывают проатерогенного действия, но, напротив, по–ви­димому замедляют процессы развития атеросклероза. Антиатеросклеротическое действие ?–блокаторов может быть опосредовано их влиянием на активность симпатической нервной системы. Показано, что активация симпато–адреналовой системы ускоряет развитие атеросклероза. В экспериментальных исследованиях норадреналин оказывал атерогенное действие, которое устранялось после проведения симпат-эктомии [6,7]. Назначение метопролола на фоне насыщенной жирами диеты гипертензивным крысам линии SHR сопровождалось повышением уровня триглицеридов на 34%, вместе с тем через 9 мес. у животных, получавших ?–блокатор, было отмечено меньше случаев развития атеросклеротического поражения аорты и коронарных артерий, чем в контрольной группе [8].
Недавно были получены клинические данные, продемонстрировавшие антиатеросклеротическое действие ?–блокаторов. Влияние на процессы развития атеросклероза оценивалось с помощью метода ультразвукового исследования сонных артерий (изменение толщины интимы–медии на фоне лечения). Результаты двух рандомизированных, плацебо–контролируемых исследований (по данным ультразвукового исследования сонных артерий) показали, что на ранних этапах развития атеросклероза лечение ?–блокаторами оказывает противоатеросклеротическое действие [9,10] Возможными механизмами противоатеросклеротического действия ?–блокаторов являются: уменьшение повреждения эндотелия [11]; уменьшение адгезии тромбоцитов [12]; увеличение продукции простациклина [13]; уменьшение связывания липопротеидов низкой плотности к протеингликанам сосудистой стенки [14]. По данным Pettersson K. и соавт., стимуляция симпатоадреналовой системы, сопровождавшаяся повышением АД, ЧСС и увеличением содержания норадреналина в сыворотке крови, приводила к 5–кратному увеличению количества поврежденных клеток эндотелия, и эти эффекты полностью устранялись назначением ?–бло­каторов [12].
Как показывают результаты клинических и экспериментальных исследований, ?–блокаторы оказывают многостороннее влияние на механизмы развития сердечно–сосудистых заболеваний, их благотворное влияние обнаруживается на различных этапах развития сердечно–сосудистого континуума: от нормализации артериального давления и замедления развития атеросклеротического поражения артерий до предотвращения прогрессирования сердечной недостаточности и уменьшения риска внезапной смерти. Эти данные распространяются на ??–блокаторы, имеющие дополнительные свойства (небиволол и карведилол), а также высокоселективные препараты (бисопролол и метопролола сукцинат замедленного высвобождения) [4].
?–блокаторы в составе
комбинированной терапии АГ
В последнее время большое внимание уделяется вопросам комбинированной терапии у больных АГ [3,4]. Это связано с тем, что монотерапия обеспечивает должный контроль за АД далеко не у всех больных АГ, и соответственно, возникает необходимость назначения двух, а в ряде случаев и более антигипертензивных препаратов. Комбинированная терапия имеет следующие преимущества: взаимное потенциирование действие препаратов, входящих в состав комбинации, позволяет назначать их в более низких дозах, что снижает вероятность нежелательных эффектов по сравнению с монотерапией в полной дозе; быстрее достигаются целевые значения АД, что особенно важно для больных высокого риска; позволяет добиться более стабильного контроля АД на протяжении суток; использование фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов, в т.ч. низкодозовых, упрощает режим приема терапии, что улучшает приверженность лечению.
Повышенный интерес к вопросам комбинированной терапии связан еще и с тем, что в настоящее время возможно использование двух стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и низкодозовой комбинированной терапии с последующим увеличением количества и/или доз лекарственного средства при необходимости [3,4]. Монотерапию на старте лечения целесообразно применять у больных с низким или средним риском, а комбинацию двух препаратов в низких дозах, соответственно, у больных с высоким или очень высоким риском ССО. Монотерапия базируется на поиске оптимального для больного препарата; переход на комбинированную терапию целесообразен только в случае отсутствия эффекта последней. Низкодозовая комбинированная терапия на старте лечения предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов с различными механизмами действия.
Одной из эффективных, а в соответствии с Рос­сийскими рекомендациями по АГ рациональных комбинаций являются ?–блокаторы в сочетании с диуретиками [4]. Тиазидные диуретики оказывают выраженный антигипертензивный эффект, сопоставимый с другими препаратами первой линии. Эффективность их применения в отношении снижения АД и уменьшения сердечно–сосудистой смертности доказана в нескольких контролируемых, рандомизированных исследованиях, подтверждена результатами мета–анализов. Использо­вание низких доз тиазидных диуретиков (12,5–25 мг гидрохлортиазида в сутки) в больших рандомизированных клинических исследованиях не сопровождалось ростом числа новых случаев сахарного диабета и повышением общего холестерина по сравнению с плацебо. Можно предполагать, что клиническое значение в указанных дозах возможного отрицательного влияния диуретиков на метаболические показатели, скорее всего, невелико. В то же время эффективность и безопасность низких доз тиазидных диуретиков, особенно в составе комбинированной терапии с блокаторами ангиотензиновых рецепторов или ингибиторов АПФ, не ставится под сомнение, поскольку не ухудшает метаболические показатели, и может назначаться даже больным сахарным диабетом. Единственным абсолютным противопоказанием к назначению диуретиков является подагра.
Как подчеркивается в новых рекомендациях по АГ РМОАГ/ВНОК, все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов, к которым относятся ??–блокатор + диуретик и дигидропиридиновый антагонист кальция + ??–блокаторы–блокатор [15].
?–блокаторы и диуретики
При выборе комбинации ??–блокатора с диуретиком необходимо использовать сочетание небиволола, бисопролола, метопролола сукцината замедленного высвобождения или карведилола с гидрохлортиазидом в дозе не более 6,25 мг/сут. или индапамидом. Эффективность этой комбинации была доказана в многочисленных исследованиях как с плацебо–, так и с активным контролем. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии (четвертый пересмотр) 2010 г. [4] комбинация ?–блокатора и тиазидного диуретика указана как приемлемая терапевтическая альтернатива, но не показана у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе. Необходимо напомнить, что негативные метаболические эффекты присущи главным образом ?–блокаторам первого поколения – пропранолол, атенолол и др.
С другой стороны, упоминавшиеся негативные метаболические эффекты тиазидных диуретиков, прежде всего увеличение частоты новых случаев сахарного диабета, реализуются при их применении в больших дозах. В то же время при включении гидрохлортиазида в дозе 12,5–25 мг в комбинированную терапию, как показал опыт проведенных исследований, позволяет рассчитывать на успех в лечении АГ и одновременно безопасность. Поэтому применение современных ?–блокаторов в комбинации с малыми дозами тиазидных диуретиков у больных АГ при наличии соответствующих показаний является безопасным и вполне оправданным.
К числу показаний для выбора ?–блокаторов у пациента с АГ относятся сопутствующая стенокардия и перенесенный ИМ, сердечная недостаточность, тахиаритмии, в частности мерцательная аритмия и экстрасистолия. Данные состояния обнаруживаются не менее чем у половины больных АГ. Важно помнить о потенциальной опасности повышенной частоты сердечных сокращений (ЧСС) у сердечно–сосудистых больных и существовании прямой зависимости между ЧСС и смертностью в популяции: при ЧСС больше 70 в минуту смертность достоверно начинает расти. Диуретики являются препаратами первого выбора у пожилых больных с изолированной систолической АГ, их применение также предпочтительно при наличии у больного АГ признаков задержки жидкости.
?–блокаторы и тиазидные диуретики обладают взаимодополняющим действием, усиливая гипотензивный эффект друг друга. ?–блокаторы подавляют активность ренин–ангиотензиновой системы, которая может увеличиваться при применении мочегонных. Диуретики же за счет вазодилатирующего и натрийуретического эффектов предупреждают развитие нежелательных эффектов ?–блокаторов.
Одним из осложнений АГ является хроническая сердечная недостаточность. Риск развития сердечной недостаточности у больных АГ в 2–3 раза выше, чем у нормотензивных лиц, а после ИМ хроническая недостаточность кровообращения развивается у больных АГ в 6?раз чаще [16]. Установлено, что АГ обусловлено около 39% всех случаев хронической сердечной недостаточности у мужчин и 59% случаев – у женщин. В этой ситуации назначение комбинации ?–блокатора и диуретика представляется весьма перспективным.
Фиксированная комбинация ??
?–блокатора и диуретика
Как уже отмечалось ранее, фиксированные комбинации увеличивают возможности антигипертензивной терапии в достижении целевого уровня АД и в получении максимальной пользы в снижении сердечно–сосудистого риска. Потенциально сильным комбинированным препаратом нового типа, сочетающим эффективность комбинации ?–блокатора и тиазидного диуретика с отсутствием «традиционных» для этих классов метаболических эффектов, является Лодоз – фиксированная комбинация бисопролола (2,5; 5 и 10 мг) и низкой дозы гидрохлортиазида (6,25 мг). В отличие от других фиксированных комбинаций препаратов этих классов, этот препарат содержит наименьшую дозу гидрохлортиазида, что наряду с кардиоселективностью и длительностью действия бисопролола позволяет достичь стабильного эффекта и хорошего профиля безопасности данной комбинации.
Препарат имеет хорошую доказательную базу. Клиническая эффективность Лодоза подтверждена в двух проведенных в США многоцентровых, рандомизированных клинических исследованиях с двойным слепым плацебо–контролем, в которых участвовали 974?больных АГ с 1–й и 2–й степенью повышения АД. В этих ключевых исследованиях комбинированный препарат, содержащий бисопролол в дозах 2,5; 5 и 10 мг обеспечивал контроль АД у 80% больных. В целом ряде исследований была доказана высокая антигипертензивная эффективность и безопасность этой низкодозовой комбинации [17,18]. В плацебо–контролируемом исследовании Neutel et al. частота отмены комбинированного препарата Лодоза из–за неблагоприятных явлений была меньше, чем при применении амлодипина и эналаприла, и такой же, как при применении плацебо [18,19]. В рандомизированном сравнительном исследовании с амлодипином изменение уровня общего холестерина, холестерина ЛПВП и ЛПНП, триглицеридов, калия и глюкозы по сравнению с исходными значениями при применении двух препаратов существенно не различалось [18]. В сравнительном исследовании частота контроля АД (диастолическое АД < 90 мм рт.ст.) при применении фиксированной комбинации бисопролола и гидрохлортиазида была значительно больше (71%), чем при применении лозартана изолированно или в комбинации с гидрохлортиазидом (29%; р=0,003) или плацебо (11%; р=0,002). Полученные результаты показывают, что препарат обеспечивает достижение клинического эффекта у большинства больных, независимо от их возраста, пола и расы.
По результатам проведенных исследований комбинированный препарат Лодоз обеспечивает быстрое и надежное снижение АД до целевых значений, не уступая в эффективности наиболее назначаемым гипотензивным препаратам и их комбинациям. Преимуществен-ными показаниями к назначению рациональной комбинации тиазидного диуретика и ??–блокатора являются ХСН, перенесенный ИМ, тахиаритмии, возраст, наличие АГ.
?–блокаторы и антагонисты кальция
Для данной комбинации характерно потенциирование гипотензивного эффекта и уменьшение числа побочных эффектов, поскольку ?–блокаторы противодействуют возможной компенсаторной активации симпато–адреналовой системы в ответ на терапию антагонистами кальция, а последние благоприятно влияют на липидный спектр крови и обладают антиатеросклеротическими свойствами. Из–за своего антиангинального действия данная комбинация особенно показана больным АГ в сочетании с ИБС. Преимущественными показаниями к назначению рациональной комбинации антагонистов кальция с ??–блокаторами являются ИБС, атеросклероз сонных и коронарных артерий, тахиаритмии, изолированная систолическая АГ, возраст, беременность.
Заключение
?–блокаторы по–прежнему занимают центральное место в лечении больных, страдающих сердечно–сосудистыми заболевания, в том числе находят широкое применение у больных АГ. Препараты этой группы оказались востребованными и в составе комбинированной терапии. Повышенное внимание к комбинированной терапии АГ, многочисленные клинические исследования, а главное – их обнадеживающие результаты все отчетливее обозначают важную тенденцию в клинической гипертензиологии – акцент на применение многокомпонентных лекарственных форм, сочетающих в одной таблетке в зависимости от ситуации гипотензивные и антиишемические средства. Применение таких лекарственных форм иллюстрирует комплексный подход к снижению сердечно–сосудистого риска – одну из основных задач в лечении больных АГ.

Литература
1. Expect consensus document on –adrenergic receptor blockers: the Task Force on Beta–Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004; 25: 1341–1362.
2. Collins R., Peto R., McMahon S. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2: Short–term reductions in blood pressure: Overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827–838.
3. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
4. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии 2010; № 3, 34 с.
5. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
6. Helin P., Lorenzen I., Garbarsch C., Matthiessen M.E.. Arteriosclerosis in rabbit aorta induced by noradrenaline: the importance of the duration of the noradren–aline action. Atherosclerosis 1970; 12: 125–132.
7. Vesselinovitch D., Mullan J.F., Wissler R.W., Davis H.R., Brindenstine T. Carotid atherogenesis inhibited by sympathectomy, propranolol and nifedipine in rhesus monkeys [abstract]. Arteriosclerosis 1986; 6: 561.
8. Ostlund–Lindqvist A.M., Eklund A., Sjoblom L., Jonsson L. Effect of metoprolol on plasma lipids and arterial intimal lipid deposition in spontaneously hypertensive rats. Atherosclerosis 1989; 80: 135–142.
9. Hedblad B., Wikstrand J., Janzon L., Wedel H., Berglund G. Low dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima–media thickness: main results from the Beta–Blocker Cholesterol–Lowering Asymptom–atic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001; 103: 1721–1726.
10. Wiklund O., Hulthe J., Wikstrand J., Schmidt C., Olofsson S.–O., Bondjers G. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima–media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3–year randomized study. Stroke 2002; 33: 572–577.
11. Pettersson K., Bejne B., Bjork H. et al. Experimental sympathetic activation causes endotelial injury in rabbit thoracic aorta via beta 1–adrenoreceptor activation. Circ Res. 1990; 67: 1027 – 1034.
12. Pettersson K., Bjork H. Inhibition of platelet accumulation by b1–adrenoceptor blockade in the thoracic aorta of rabbits subjected to experimental sympathetic activation. Cardiovasc Drugs Ther 1992;6:505–511.
13. Pettersson K., Hansson G., Bjorkman J.A., Еblad B. Prostacyclin synthesis in relation to sympathoadrenal activation: effects of b–blockade. Circulation 1991; 84 (suppl): VI38 –VI43.
14. Lindeґn T., Camejo G., Wiklund O. et al. Effect of short term b–blockade on serum lipid levels and on the interaction of LDL with human arterial proteoglycans. J Clin Pharmacol 1990; 30 (suppl): S124 –S131.
15. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010.
16. Levy D., Larsson M.G., Vasan R.S., Kannel W.B., Ho KKL. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996; 275: 1557–1562.
17. Frishman W.H., Burris J.F., Mroczek W.J. et al First–line therapy option with low–dose bisoprolol fumarate and low–dose hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension. J Clin Pharmacol 1995; 35: 182–188.
18. Neutel J.M., Smith D.H.G., Ram C.V.S. et al. Comparison of Bisoprolol with Atenolol for systemic hypertension in four population groups (young, old, blak, and non–blak) using ambulatory blood pressure monitoring. Am J Cardiol 1993; 72: 41–46.
19. Neutel J.M., Rolf C.N., Valentine S.N. et al. Low–dose combination therapy as first line treatmet of mild to moderate hypertension: the efficacy and safety of Bisoprolol/6.25 HCTZ versus Amlodipine, Enalapril, and placebo. Cardiovasc Rev Rep. 1996; 17: 33–45.