Древаль А.В.

В лечении сахарного диабета (СД) 2 типа в настоящее время используется довольно широкий спектр лекарственных препаратов (табл. 1), среди которых глимепирид занимает особое место. Краткие сведения о глимепириде представлены в таблице 2.
Согласно алгоритмам Американской ассоциации диабетологов/Европейской ассоциации по изучению диабета и Международной федерации диабета (рис.200;1) выбор варианта сахароснижающей терапии зависит от текущего и целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Стартовое лечение СД2 обычно включает рекомендацию по изменению образа жизни (максимально приближенному к так называемому «здоровому») и прием метформина. В случае неэффективности назначенной терапии – комбинируются таблетированные сахароснижающие препараты (ТССП) и могут быть также добавлены инъекции аналога/миметика ГПП–1 или инсулина (обычно пролонгированного действия) [3]. В рамках данного алгоритма, производные сульфанилмочевины (ПСМ) второго и третьего поколения предпочтительнее первого поколения, в связи с меньшим риском развития гипогликемии [3,4].
Длительно действующие производные сульфонилмочевины (ПСМ) первого поколения, такие как хлорпропамид, часто вызывали гипогликемию и другие побочные эффекты, включая задержку жидкости, гипонатриемию, и их эффективность непрогнозируемо изменялась при комбинации с разнообразными лекарственными препаратами и алкоголем [2]. ПСМ второго поколения (гликлазид, глипизид, глибенкламид), а также третьего поколения (глимепирид), напротив, обычно более безопасны и реже вызывают гипогликемию. Например, в исследовании, в котором сравнивали глипизид с ПСМ первого поколения, гипогликемии на фоне лечения глипизидом встречались на 23% реже [5].
Глимепирид был впервые использован в клинической практике в Швеции [6] и зарегистрирован FDA для использования в США в?1995 г. [7]. В настоящее время его применяют более чем в 60 странах мира. Он фасуется в дозировке 1, 2, 3 и 4 мг/табл. [8]. Основные преимущества глимепирида в сравнении с другими ПСМ – быстрое и полное всасывание [6,9] и возможность использования один раз в сутки [10]. Риск развития гипогликемии при использовании глимепирида относительно низкий. В крупном проспективном популяционном исследовании сообщалось, что частота тяжелых случаев гипогликемии при использовании этого препарата в 6,5 раз ниже, чем при лечении глибуридом [11]. При использовании глимепирида также наблюдалось менее выраженное увеличение массы тела, чем при использовании других ПСМ, при сопоставимом сахароснижающем эффекте у больных СД2 [12,13]. Вместе с тем, как и у других ПСМ, на фоне лечения глимепиридом существует риск гипогликемии, и могут наблюдаться редкие побочные эффекты со стороны гематологических показателей крови [14]. Кроме того, глимепирид повышает чувствительность к инсулину инсулин–зависимых тканей [7,15,16].
Молекулярная формула глимепирида – C24H34N4O5S, молекулярный вес составляет 490,6 г/моль, а его химическая структура показана на рисунке 2.
Международный союз теоретической и прикладной химии (IUPAC) присвоил ему название 4–этил–3–метил–N–[2–[4–[(4–метилциклогексил) карбамолсульфамоил] фенил] этил]–5–оксо–2H–пиррол–1–карбоксамид [17]. Он практически нерастворим в воде [6,7]. ПСМ имеют одинаковую центральную структуру, и их различия отмечаются в двух позициях: в пара–позиции бензольного кольца и в участке мочевины [7].
На поверхности b–клетки, продуцирующей инсулин, глимепирид соединяется с сульфаниламидным рецептором, который связан с трансмембранным АТФ–зависимым калиевым каналом [6]. Специфическим центром его взаимодействия с сульфаниламидным рецептором является 65–кДа белковый участок, который отличается от того, с которым связывается большинство других ПСМ. Связывание ПСМ с одним из участков рецептора блокирует связывание с любыми другими участками сульфаниламидных рецепторов [18], и таким образом проявляется аллостерическое ингибирование действия сульфаниламидов. Именно поэтому комбинация различных препаратов сульфаниламидов лишена како­го–ли­бо клинического смысла.
Когда ПСМ связывается с рецептором, АТФ–зависимый калиевый канал b–клетки закрывается, что блокирует поступление калия из внеклеточного пространства внутрь b–клетки, а это, в свою очередь, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. В ответ, потен­ци­ал–за­висимые кальциевые каналы клеточной мембраны открываются, кальций поступает внутрь b–клет­ки, его концентрация в b–клетке повышается, что стимулирует секрецию инсулина [18].
По сравнению с глибуридом глимепирид обладает в 2–3 раза меньшим сродством к сульфаниламидному рецептору b–клетки, но в 2,5–3 раза более высокой частотой ассоциации с рецептором и в 8–9 раз более высокой частотой диссоциации с ним [19]. В результате сульфаниламидный рецептор блокируется глимепиридом в меньшей степени, чем другими ПСМ, что, как полагают, и является причиной низкого риска развития гипогликемии на фоне лечения глимепиридом [2,11].
После приема внутрь глимепирид быстро всасывается, и его биодоступность достигает 100% [5,8], причем на нее практически не влияет прием пищи [6,22]. У человека 99% глимепирида циркулирует в крови в связанном с белками плазмы виде, преимущественно с альбумином [20,21]. Он метаболизируется в печени [16] и не экскретируется в неизмененном виде с мочой [20], в отличие от ПСМ первого поколения, которые выделяются в неизмененном виде, главным образом, почками [21]. В печени глимепирид преобразуется ферментом CYP4502C9 вначале до метаболита М1. Затем цитозольные ферменты превращают М1 в его карбоксильное производное – М2 [6]. Исследования на животных показывают, что М1 обладает 30%–й активностью исходного вещества, тогда как М2 практически лишен физиологического эффекта [21]. Большая часть обоих метаболитов выделяется с мочой (60%) [20], а оставшаяся – с калом.
После приема максимум концентрации глимепирида достигается через 2–3 ч [20], и он линейно зависит от дозы препарата в пределах 1–8 мг [22]. Период полувыведения (t1/2) при однократном приеме составляет 5 часов и возрастает до 9 ч при повторном приеме [6]. Но при этом постоянный прием препарата не сопровождается его кумуляцией [6,20]. При приеме глимепирида два раза в сутки наблюдаются два пика его концентрации в сыворотке крови (Cmax), а один раз в сутки – один пик. Кратность приема глимепирида не влияет на время достижения максимальной концентрации препарата в крови (Tmax). Значение Cmax при однократном приеме препарата выше, чем при двукратном, хотя это и не влияет на дозу препарата, поступившую в системный кровоток (AUC) [10].
Не обнаружено достоверных отличий в отношении показателей Cmax, Tmax, периода полувыведения или AUC в зависимости от ожирения у больных СД2. Но выявлены различия в фармакокинетике метаболитов М1 и М2 – выше при СД2 у более тучных, но эти различия клинического значения не имеют [20].
Преимущественно печеночный метаболизм глимепирида позволяет использовать его у лиц с незначительными нарушениями функции почек; однако поскольку он является стимулятором секреции инсулина, клиренс инсулина при нарушении функции почек будет замедлен, что повышает риск развития гипогликемии.
Rosenkranz и соавт. изучали действие глимепирида у больных с нарушением функции почек [21]. У больных с клиренсом креатинина (CrCl) < 50%, Cmax, t1/2 и среднее время действия для глимепирида не менялись. Cmax и t1/2 для M1 и M2 были повышены. Относительный общий клиренс и объем распределения глимепирида возрастали при CrCl < 50%, и при этом изменения были пропорциональны степени нарушения функции почек. У большинства больных с ХПН доза глимепирида 1–4 мг была достаточной для того, чтобы достичь целевых значений гликемии. Всего лишь 1 мг/сут глимепирида было необходимо больным с выраженными поражениями почек (клубочковая фильтрация <22 мл/мин) [21]. Полагают, что повышение относительного клиренса препарата при ХПН связано с нарушением связывания его с белками – при поражении почек больше глимепирида находится в несвязанном состоянии [21]. С учетом представленных результатов при использовании глимепирида у больных ХПН и клиренсом креатинина <22 мл/мин лечение следует начинать с минимальной его дозы (1 мг), тщательно отслеживая эффект препарата [14].
В связи с тем, что печеночный метаболизм препарата обеспечивается ферментом CYP4502C9, при различных вариантах генотипа CYP2C9 могут развиваться специфические эффекты. В частности, у лиц с генотипом CYP2C9*1/*3 нарушение метаболизма глимепирида проявляется повышением AUC, хотя изменений Cmax не наблюдалось [23]. В этих случаях начальная доза препарата должна быть низкой или средней. Противо­гриб­ковый препарат флуконазол подавляет вышеуказанный фермент и, соответственно, увеличивает AUC для глимепирида [23]. Вместе с тем заболевания печени не влияют на фармакокинетику глимепирида [24], однако учитывая небольшое количество исследованных с заболеванием печени (11 человек), при использовании препарата у больных с этой патологией необходимо проявлять осторожность [7,14,24].
Глимепирид усиливает как первую, так и вторую фазы секреции инсулина, как при нормальном уровне глюкозы крови, так и при гипергликемии [35]. Максималь­ная активность в отношении снижения уровня глюкозы крови достигается через 2–3 часа, и сахароснижающий эффект после однократного введения может продолжаться до 24 ч [7]. Максимальный уровень инсулина и С–пептида в крови наблюдается через 2 часа после приема глимепирида, и он усиливает стимуляцию секреции инсулина, вызванную повышением гликемии после приема пищи [7,26]. Как в условиях эугликемии, так и гипергликемии наблюдается линейная зависимость между концентрацией глимепирида в крови и секрецией инсулина [7,24].
Глимепирид повышает чувствительность инсу­ лин–за­висимых тканей к инсулину как in vivo, так и in vitro [29]. Возможно, это происходит за счет стимуляции активности транспортного белка для глюкозы GLUT4 [7,27,28].
Глимепирид подавляет липолиз и стимулирует накопление в адипоцитах крыс триглицеридов, действуя через фосфодиэстеразу и 5’–нуклеотидазу. Эти ферменты перемещаются из специализированных участков клеточной мембраны во внутриклеточные капли липидов и гидролизуют цАМФ в ответ на воздействие глимепирида [16].
Несмотря на то, что глимепирид обладает сродством к АТФ–зависимым калиевым каналам на кардиомиоцитах [30], он не нарушает так называемое ишемическое прекондиционирование (в отличие от некоторых других ПСМ). Суть ишемического прекондиционирования заключается в том, что кратковременная ишемия миокарда, не вызывающая его инфаркт, снижает риск развития инфаркта миокарда при длительной ишемии. Поскольку ПСМ подавляют открытие АТФ–зависимых калиевых каналов, они могут нарушать данный адаптационный ответ миокарда, развивающийся с участием этих каналов. Это отличительное качество глимепирида может быть связано с тем, что в отличие от других ПСМ он влияет на активность АТФ–зависимых калиевых каналов на сарколемме, но не на активность митохондриальных каналов кардиомиоцитов [31,48]. Несмотря на то, что клиническое значение ишемического прекондиционирования у людей не изучено [48], но из полученных экспериментальных данных можно предположить, что глимепирид имеет преимущество по сравнению с другими ПСМ у больных с повышенным риском развития инфаркта.
Эффективность глимепирида
Зависимость доза–ответ для глимепирида в пределах дозировок 1, 4 или 8 мг/сут изучалась в рандомизированном исследовании 304 больных СД2. При всех дозах введения глимепирида наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы крови натощак (ГН) и через 2?часа после приема пищи (ГПП), а также HbA1с (p<0,001). В частности, уровни ГН снизились на 2,4, 3,8 и 4,1 ммоль/л при использовании соответственно 1, 4 и 8?мг глимепирида; ГПП снижалась на 3,5, 5,1 и 5,0 ммоль/л соответственно; уровень HbA1c снизились на 1,2, 1,8 и 1,9% соответственно [32].
Rosenstock и соавт. представили результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием 416 больных СД2, получавших ПСМ. Больным был назначен глимепирида в четырех дозировках: 4 и 8 мг 2 раза в сутки и 8 и 16 мг/сут. в течение 14 недель. У больных, получавших плацебо, уровень ГН незначительно повысился с 13,0 ммоль/л в начале исследования до 14,5 ммоль/л в конце, а при всех схемах лечения глимепиридом, напротив, снизился на 3,9–5,7 ммоль/л. По сравнению с плацебо глимепирид также снижал уровень ГПП на 5,6–6,6 ммоль/л. Через 2?часа после приема пищи уровни инсулина и C–пептида повышались у больных, получавших глимепирид. Уровень HbA1с повысился в группе плацебо с 7,7% в начале исследования до 9,7% в конце (p < 0,001), тогда как в группе глимепирида он снизился с 8,0% до 7,5% (p?0,001). Не наблюдалось достоверных различий в гипогликемических реакциях между суточными дозами 8 и 16 мг глимепирида или между вариантами введения один раз в сутки или два раза в сутки [26].
В другом многоцентровом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании приняли участие 249 больных СД2, у которых изучалась эффективность 12–недельного курса лечения 1–8 мг глимепирида [33]. Применение глимепирида привело к снижению средних значений ГН на 2,5 ммоль/л, ГПП на 4,0 ммоль/л и HbA1с на 1,4% больше, чем в группе плацебо (p<0,001). Конечное значение HbA1с ? 7,2% было достигнуто у 69% больных, получавших глимепирид, и лишь у 32% больных из группы плацебо. У больных, получавших глимепирид, наблюдалась стимуляция секреции инсулина и С–пептида в ответ на прием пищи, в то время как натощак увеличение инсулинемии было несущественным.
Сходные данные были получены Sonnenberg и соавт. в 15–недельном перекрестном исследовании 106 больных СД2, которым назначали глимепирид и выбор начальной дозы которого (3 мг два раза в сутки или 6 мг один раз в сутки в течение 4 недель) осуществлялся случайным образом. Больных переводили через каждые 4?недели с одного варианта лечения на другой. Сред­не­суточный уровень гликемии снижался сопоставимо как при назначении препарата 2 раза в сутки, так и 1 раз в сутки. Уровни инсулина и С–пептида в плазме крови существенно возрастали на пике постпрандиальной гликемии, но не натощак [34].
Итак, обобщая выше представленные исследования, можно сделать следующие выводы относительно монотерапии глимепиридом в сравнении с плацебо:
– глимепирид эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и после приема пищи, причем независимо от частоты приема препарата – один или два раза в сутки;
– глимепирид усиливает секрецию инсулина в ответ на прием пищи и практически не влияет на тощаковый уровень инсулинемии;
– лечение глимепиридом позволяет достичь целевых значений HbA1c, рекомендованных ADA/EASD/IDF, у значительной части больных СД2.
Дженерики глимепирида
В работе Attorese и соавт. сравнивали качество и характер отличий 23 представленных на рынке генерических препаратов с Амарилом (все по 2 мг) в стрессовых условиях [35]. Распакованные образцы хранились при температуре 60°C 21 день для имитации стрессового воздействия температур (модель «ускоренного старения»). Образцы анализировались в обычных условиях (день 0), на 7 и 21–й дни на содержание активного действующего вещества, уровни примесей и уровни остаточного растворителя (только в обычных условиях) и профиль растворения; результаты сравнивались с характеристиками Амарила. В целом 74% (17 из 23) генерических препаратов не соответствовали качеству и характеристикам при сравнении с Амарилом. Это исследование показало, что подавляющее большинство генерических препаратов глимепирида характеризуется сниженным качеством и измененными характеристиками в сравнении с оригинальным препаратом.
Глимепирид и другие ПСМ
Dills и Schneider представили результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором изучалась эффективность монотерапии глимепиридом в сравнении с монотерапией глибуридом у 577 больных СД2 [36]. Через 1?год лечения не наблюдалось достоверных различий в отношении ГН, ГПП или HA1c между двумя группами (глимепирид в сравнении с глибуридом). Однако частота гипогликемии была ниже у больных, получавших глимепирид (1,7% против 5,0%; p=0,015).
Аналогичные данные были представлены в работе Draeger и соавт., описывающей многоцентровое проспективное двойное слепое исследование у больных СД2, в котором также сравнивали эффективность глимепирида (n=524) и глибурида (n=520) [37]. Было показано, что глимепирид (1–8 мг один раз в сутки) обеспечивает такой же метаболический контроль, что и глибурид (2,5–20 мг/сут), однако глимепирид реже приводил к эпизодам гипогликемии (105 против 150). Вместе с тем на фоне лечения глимепиридом наблюдалось существенно меньшее повышение инсулинемии (p=0,04) и С–пептида крови (p=0,03) натощак, чем при лечении глибуридом. Этим отчасти объясняется меньшая частота гипогликемий у больных, получающих глимепирид.
Глимепирид в комбинации
с другими пероральными препаратами
Charpentier и соавт. исследовали эффективность комбинированной терапии метформином и глимепиридом у 372 больных СД2 с исходно неэффективной монотерапией метформином. В исследовании были сформированы три группы: монотерапия метформином (M), монотерапия глимепиридом (G) и комбинация метформина и глимепирида (M + G). В результате комбинация глимепирида и метформина оказалась существенно эффективнее, чем монотерапия каждым из препаратов:
• изменение ГН по сравнению с исходом: группа M=0,8±0,4 ммоль/л; группа G=0,7±0,3 ммоль/л; группа M + G=–2,4±0,2 ммоль/л;
• изменение ГПП по сравнению с исходом: группа M=1,1±0,8 ммоль/л; группа G=0,3±0,5 ммоль/л; группа M + G=–2,6±0,3 ммоль/л;
• изменение HbA1c по сравнению с исходом: группа M=0,07±0,14%; группа G=0,27±0,09%; группа M + G=–0,74±0,08%.
McCluskey и соавт. представили результаты многоцентрового двойного слепого плацебо–контролируемого исследования сахароснижающей эффективности комбинированной терапии «росиглитазон плюс глимепирид» в сравнении с комбинацией «росиглитазон плюс плацебо». Было установлено, что в группе глимепирида достижение целевого уровня HbA1c<7% происходило чаще (60,0% против 14,3%; p<0,006). Также между группами лечения не было обнаружено достоверных различий в отношении частоты или типа нежелательных явлений (глимепирид и росиглитазон против плацебо и росиглитазон), и за время лечения ни в одной из групп не было эпизодов тяжелой гипогликемии [38].
Umpierrez и соавт. [39] представили результаты рандомизированного исследования 203 больных СД2 с плохо контролируемой гликемией, которым назначали фиксированную дозу метформина в комбинации с модифицируемой дозой глимепирида или пиоглитазона. Титрование доз глимепирида/пиоглитазона до максимальных производили в течение 26 недель. В обеих группах лечения наблюдалось сопоставимое и достоверное снижение средних показателей HbA1c (p=0,0001) и ГН (p<0,05) по сравнению с исходными уровнями. Комбинированная терапия метформин + глимепирид приводила к более быстрому, чем метформин + пиоглитазон, снижению уровня HbA1c (p<0,05) и достижению уровня HbA1с?7% (медиана 80–90 дней против 140–150 дней, p=0,024). В результате затраты здравоохранения в случае комбинированного лечения метформин + глимепирид оказываются ниже, чем метформин + пиоглитазон. Уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС–ЛПНП) в конце исследования были достоверно выше у больных, получавших пиоглитазон (p6,5%, гликемия плазмы натощак более 7,8 ммоль/л. До включения в исследование больные получали ПСМ 1 или 2 поколения в субмаксимальных и максимальных дозах. Больным назначали Амарил в начальной дозе 1 мг один раз в сутки непосредственно перед завтраком, независимо от дозы других таблетированных сахароснижающих препаратов, принимаемых до этого. По результатам гликемии натощак 1 раз в 2 недели проводилась коррекция дозы препарата: при гликемии натощак менее или равной 6,8 ммоль/л доза Амарила не изменялась (при отсутствии гипогликемии), при гликемии натощак более 6,8 ммоль/л доза Амарила увеличивалась на 1 мг/сут. Максимальная суточная доза Амарила составила 8 мг.
За время наблюдения HbА1с снизился в среднем на 2,2%, а гликемия – на 1,8 ммоль/л, что свидетельствует о значительном улучшении компенсации углеводного обмена у больных, включенных в исследование. Следует отметить, что у 7 больных (35%), получавших ранее глибенкламид в дозе, близкой к максимальной (15–20 мг/сут), значительное улучшение углеводного обмена наступило на фоне приема Амарила в дозе, не превышающей половину максимальной (3–4 мг). Это наблюдение в определенном степени подтверждает высказанное выше предположении о возможности развития синдрома «зацикливания» на ПСМ и глимепирид может рассматриваться, как препарат выбора для устранения этого феномена.
Глимепирид в комбинации с инсулином
Глимепирид является единственным ПСМ, одобренным FDA для комбинированной терапии с инсулином, что изучалось в ряде исследований [41–45].
В одном многоцентровом исследовании [42], проведенном у больных СД2 с избыточным весом, в возрасте 45–70 лет с плохо контролируемым монотерапией ПСМ было показано, что комбинация глимепирида с одной вечерней инъекций микст–инсулина 70/30 (НПХ + простой инсулин) обеспечивала столь же эффективный контроль над уровнем глюкозы крови, что и более сложный режим введения с многократными инъекциями без использования пероральных препаратов.
В другом многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании [43] участвовали 208 больных СД2, у которых монотерапия ПСМ не привела к достижению целевых показателей контроля уровня глюкозы крови. Больным случайным образом назначалась одна из двух схем лечения: одна вечерняя инъекция микст–инсулина 70/30 плюс глимепирид или одна инъек­ция в сутки микст–инсулина 70/30. Целевые показатели ГН были достигнуты в обеих группах, однако быстрее при комбинированной терапии (p<0,001 ко 2–й неделе). При этом при комбинированной терапии потребность в инсулине была на 40% ниже (p<0,001), то есть глимепирид снижал суммарную суточную дозу инсулина в исследуемой популяции больных СД2.
Kabadi и соавт. предполагают, что глимепирид в большей степени уменьшает потребность в инсулине, чем другие ПСМ (толазамид, глибурид или глипизид) [44].
Fritsche и соавт. провели контролируемое рандомизированное исследование 695 больных СД2, в котором изучалась эффективность и безопасность приема 3 мг глимепирида в комбинации с утренним или вечерним введением инсулина гларгин (Лантус) или вечерним введением инсулина НПХ. Дозу инсулина титровали по специальной схеме, в которой целевой уровень ГН составлял ? 5,5 ммоль/л. Уровень HbA1c снизился на 1,24% в группе больных, получавших Лантус утром, на 0,96% – у получавших Лантус вечером, и на 0,84% у получавших НПХ вечером. Показатели HbA1c были лучше при утренних, чем вечерних, инъекциях Лантуса (p=0,008) или вечерних инъекциях инсулина НПХ (p=0,001). К концу исследования уровень ГН улучшился относительно исходных показателей в равной степени во всех группах. Ночная гипогликемия реже наблюдалась как при утренних (17%), так и при вечерних инъекциях инсулина Лантуса (23%), по сравнению с вечерними инъекциями инсулина НПХ (38%) (p<0,001). Таким образом, у больных СД2 риск развития ночной гипогликемии ниже при назначении глимепирида в комбинации с Лантусом, нежели с инсулином НПХ [45].
Безопасность глимепирида
Отсутствие прибавки массы тела является важным показателем качества медикаментозного лечения больных СД2, так как основной патогенетический фактор СД2 – инсулинорезистентность, вызывает ожирение. В этом отношении глимепирид имеет существенное преимущество перед другими ПСМ, инсулином и пиоглитазоном, так как в отличие от них не вызывает прибавки веса на фоне эффективного контроля гликемии [2].
В одном исследовании длительностью до 12 месяцев не наблюдалось существенной прибавки веса у больных СД2, получавших глимепирид [11], а в другом 8–недельном исследовании на фоне лечения глимепиридом вес у больных СД2 даже снижался (на 1–2 кг), особенно при выраженном ожирении [13].
В исследовании [46] в течение 12 месяцев сравнивали влияние глимепирида и глибурида на массу тела у 520 амбулаторных больных СД2. Оказалось, что в конце исследования средняя потеря массы тела и снижение индекса массы тела по отношению к исходным показателям были выше в группе глимепирида (–2,0±4 кг /–0,7±1,4 кг/м2), чем в группе глибурида (–0,58±3,7 кг /–0,2±1,3 кг/м2) (p<0001) [46].
Несмотря на то, что опубликованные данные по безо­пасности и переносимости глимепирида не превышают 2–3 лет [37], они многочисленны и включают более 5 тыс. больных СД2. В плацебо–контролирумых исследованиях большая часть нежелательных явлений, связанных с глимепиридом, возникала менее чем у 2% больных СД2, и это были гипогликемия, головокружение, астения, головная боль, сыпь и тошнота, а такие реакции со стороны желудочно–кишечного тракта, как рвота, боль в животе и диарея, встречались менее чем у 1% больных [14]. Эти исследования указывают на то, что нежелательные явления, связанные с глимепиридом, встречаются не чаще, а в ряде случаев даже реже, чем при использовании других ПСМ.
Наиболее важным клиническим нежелательным эффектом глимепирида, как и других ПСМ, является гипогликемия. Holstein и соавт. сравнивали частоту развития тяжелой гипогликемии (устраняемой внутривенной инъек­ций глюкозы или введением глюкагона) у больных, получавших глимепирид или глибурид. Результаты этого исследования показали, что суммарная частота гипогликемии при использовании глимепирида была в 6,5 раз ниже, чем при использовании глибурида [11].
Снижение риска развития гипогликемии также особенно важно для больных, занимающихся спортом или регулярно делающих физические упражнения. Mas­si–Benedetti с соавт. показали, что физическая нагрузка у больных СД2, получающих глимепирид, вызывает статистически достоверное снижение уровней С–пептида и инсулина по сравнению с больными, получающими глибурид. Это наблюдение позволяет предположить, что на фоне лечения глимепиридом сохраняется физиологическая способность подавлять секрецию эндогенного инсулина, чем можно объяснить снижение частоты развития гипогликемии во время физических упражнений и после них у больных, получающих глимепирид [47].
На риск развития гипогликемии влияют также такие факторы, как преклонный возраст, сопутствующие заболевания почек и/или сердечно–сосудистой системы [11]. Комбинированная терапия глимепиридом с другими сахароснижающими пероральными препаратами может повышать риск развития гипогликемии [14].
Прочие нежелательные серьезные эффекты глимепирида включают редкие гематологические побочные эффекты, такие как лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия и панцитопения [14]. При использовании ПСМ, включая глимепирид, сообщалось о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона: как полагают, за счет усиления действия антидиуретического гормона и/или стимуляции его секреции [14].
Таким образом, глимепирид, ПСМ третьего поколения, является высокоэффективным сахароснижающим препаратом для лечения СД2, который можно использовать в виде монотерапии (один раз в сутки) или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами несульфаниламидной группы, включая инсулин. Глимепи­рид эффективно снижает уровни ГН, ГПП и HbA1с и обладает хорошим профилем безопасности.
Глимепирид не влияет на массу тела и создает меньший риск развития гипогликемии при СД2, чем другие стимуляторы секреции инсулина. Полученные данные позволяют предположить, что глимепирид может быть более безопасным, чем другие ПСМ, у больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями, поскольку он не блокирует ишемическое прекондиционирование. Это очень важное обстоятельство, учитывая то, что большое число больных СД2 страдают ишемической болезнью сердца.

Литература
1. Древаль А.В. «Лечение сахарного диабета», М., Изд. ЭКСМО, 2010
2. Davis SN. The role of glimepiride in the effective management of type 2 diabetes. J Diabetes Complications 2004;18(6):367–76
3. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32(1):193–203
4. International Diabetes Federation Clinical Guidelines Task Force. Global guidelines for type 2 diabetes. 2005. Available from: http://www.idf.org/Global_guideline. [Cited 20 June 2009]
5. Beisswenger PJ, Dias N, Beckman F. Evaluation of first–generation sulfonylureas and glipizide in non–insulin–dependent diabetes mellitus. Am J Med 1987;83(3A):16–21
6. Massi–Benedetti M. Glimepiride in type 2 diabetes mellitus: a review of the worldwide therapeutic experience. Clin Ther 2003;25(3):799–816
7. Campbell RK. Glimepiride: role of a new sulfonylurea in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother 1998;32(10):1044–52
8. Epocrates. Glimepiride. Drug Monographs 2009. Available from: https://online.epocrates.com/ noFrame/showPage.do?method=drugs&MonographId=381&ActiveSectionId=10. [Cited 21 June 2009]
9. Badian M, Korn A, Lehr KH, et al. Absolute bioavailability of glimepiride (Amaryl) after oral administration. Drug Metabol Drug Interact 1994;11(4):331–9
10. Matsuki M, Matsuda M, Kohara K, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimepiride in type 2 diabetic patients: compared effects of once– versus twice–daily dosing. Endocr J 2007;54(4):571–6
11. Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide. Diabetes Metab Res Rev 2001;17(6):467–73
12. Bugos C, Austin M, Atherton T, Viereck C. Long–term treatment of type 2 diabetes mellitus with glimepiride is weight neutral: a meta–analysis. Diabetes Res Clin Pract 2000;50(Suppl 1): S47
13. Scholz G, Schneider K, Knirsch W, Becker G. Efficacy and tolerability of glimepiride in daily practice: a non–interventional observational cohort study. Clin Drug Invest 2001;21(9):597–604
14. Sanofi–Aventis Canada, Inc. Product Monograph (Amaryl, glimepiride). 2009
15. Overkamp D, Volk A, Maerker E, et al. Acute effect of glimepiride on insulin–stimulated glucose metabolism in glucose–tolerant insulin–resistant offspring of patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25(11):2065–73
16. Muller G, Wied S, Straub J, Jung C. Coordinated regulation of esterification and lipolysis by palmitate, H2O2 and the anti–diabetic sulfonylurea drug, glimepiride, in rat adipocytes. Eur J Pharmacol 2008;597(1–3):6–18
17. NCBI Pubchem Compound Database. National Center for Biotechnology Information. Glimepiride. 2009. Available from: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid= 3476&loc=ec_rcs. [Cited 21 June 2009]
18. Kramer W, Muller G, Girbig F, et al. Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the beta–cell sulfonylurea receptor. II. Photoaffinity labeling of a 65 kDa protein by [3H] glimepiride. Biochim Biophys Acta 1994;1191(2):278–90
19. Muller G, Hartz D, Punter J, et al. Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the beta–cell sulfonylurea receptor. I. Binding characteristics. Biochim Biophys Acta 1994; 1191(2): 267–77
20. Shukla UA, Chi EM, Lehr KH. Glimepiride pharmacokinetics in obese versus non–obese diabetic patients. Ann Pharmacother 2004;38(1):30–5
21. Rosenkranz B, Profozic V, Metelko Z, et al. Pharmacokinetics and safety of glimepiride at clinically effective doses in diabetic patients with renal impairment. Diabetologia 1996;39(12):1617–24
22. Malerczyk V, Badian M, Korn A, et al. Dose linearity assessment of glimepiride (Amaryl) tablets in healthy volunteers. Drug Metabol Drug Interact 1994;11(4):341–57
23. Niemi M, Cascorbi I, Timm R, et al. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypes. Clin Pharmacol Ther 2002;72:326–32
24. Rosenkranz B. Pharmacokinetic basis for the safety of glimepiride in risk groups of NIDDM patients. Horm Metab Res 1996;28(9):434–9
25. Korytkowski M, Thomas A, Reid L, et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25(9):1607–11
26. Rosenstock J, Samols E, Muchmore DB, Schneider J. Glimepiride, a new once–daily sulfonylurea. A double–blind placebo–controlled study of NIDDM patients. Glimepiride Study Group. Diabetes Care 1996;19(11):1194–9
27. Muller G. The molecular mechanism of the insulin–mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug amaryl. Mol Med 2000;6(11):907–33
28. Muller G, Satoh Y, Geisen K. Extrapancreatic effects of sulfonylureas–a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas. Diabetes Res Clin Pract 1995;28(Suppl):S115–37
29. Haupt A, Kausch C, Dahl D, et al. Effect of glimepiride on insulin–stimulated glycogen synthesis in cultured human skeletal muscle cells: a comparison to glibenclamide. Diabetes Care 2002;25(12):2129–32
30. Song DK, Ashcroft FM. Glimepiride block of cloned beta–cell, cardiac and smooth muscle K(ATP) channels. Br J Pharmacol 2001;133(1):193–9
31. Mocanu MM, Maddock HL, Baxter GF, et al. Glimepiride, a novel sulfonylurea, does not abolish myocardial protection afforded by either ischemic preconditioning or diazoxide. Circulation 2001;103(25):3111–6
32. Goldberg RB, Holvey SM, Schneider J. A dose–response study of glimepiride in patients with NIDDM who have previously received sulfonylurea agents. The Glimepiride Protocol #201 Study Group. Diabetes Care 1996;19(8):849–56
33. Schade DS, Jovanovic L, Schneider J. A placebo–controlled, randomized study of glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus for whom diet therapy is unsuccessful. J Clin Pharmacol 1998;38(7):636–41
34. Sonnenberg GE, Garg DC, Weidler DJ, et al. Short–term comparison of once versus twice–daily administration of glimepiride in patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus. Ann Pharmacother 1997;31(6):671–6
35. Attorrese G, Massi–Benedetti M. Quality and behaviour generic versus amaryl under stress conditions. Diabetes Technology and Therapeutics 9(3):287–296, 2007
36. Dills DG, Schneider J. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double–blind comparative study. Glimepiride/Glyburide Research Group. Horm Metab Res 1996;28(9):426–9
37. Draeger KE, Wernicke–Panten K, Lomp HJ, et al. Long–term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (amaryl): a double–blind comparison with glibenclamide. Horm Metab Res 1996;28(9):419–25
38. McCluskey D, Touger MS, Melis R, Schleusener DS. Results of a randomized, double–blind, placebo–controlled study administering glimepiride to patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with rosiglitazone monotherapy. Clin Ther 2004;26(11):1783–90
39. Umpierrez G, Issa M, Vlajnic A. Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial. Curr Med Res Opin 2006;22(4):751–9
40. Древаль А.В., Мисникова И.В. Коррекция псевдорезистентности к препаратам сульфанилмочевины Амарилом. Проблемы эндокринологии. – 2000. – N 4. – С. 17–18
41. Garber AJ. Benefits of combination therapy of insulin and oral hypoglycemic agents. Arch Intern Med 2003;163(15):1781–2
42. Riddle MC. Combined therapy with a sulfonylurea plus evening insulin: safe, reliable, and becoming routine. Horm Metab Res 1996;28(9):430–3
43. Riddle MC, Schneider J. Beginning insulin treatment of obese patients with evening 70/30 insulin plus glimepiride versus insulin alone. Glimepiride Combination Group. Diabetes Care 1998;21(7):1052–7
44. Kabadi MU, Kabadi UM. Efficacy of sulfonylureas with insulin in type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother 2003;37(11):1572–6
45. Fritsche A, Schweitzer MA, Haring HU. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2003;138(12):952–9
46. Martin S, Kolb H, Beuth J, et al. Change in patients’ body weight after 12 months of treatment with glimepiride or glibenclamide in type 2 diabetes: a multicentre retrospective cohort study. Diabetologia 2003;46(12):1611–7
47. Massi–Benedetti M, Herz M, Pfeiffer C. The effects of acute exercise on metabolic control in type II diabetic patients treated with glimepiride or glibenclamide. Horm Metab Res 1996;28(9):451–5
48. Caulfield M, O’Brien K. Cardiovascular safety of oral antidiabetic agents: the insulin secretagogues. Clin Diabetes 2002;20(2):81–4.